1. THÀNH PHẦN CÔNG THỨC THUỐC

Mỗi viên nén bao phim chứa:

Thành phần dược chất: Atorvastatin (dưới dạng atorvastatin calci trihydrat) 30 mg 

Thành phần tá dược: Lactose monohydrat, celulose vi tinh thể 101, calci carbonat, natri croscarmelose, PVP K30, natri lauryl sulfat, silic dioxyd dạng keo khan, magnesi stearat, opadry AMB II white (polyvinyl alcohol, talc, titanium dioxide, glyceryl mono and dicaprylocaprate, sodium lauryl sulfate)

Dạng bào chế: Viên nén bao phim.

Mô tả: Viên nén bao phim hình tròn, màu trắng, hai mặt viên nhẵn, thành và cạnh viên lành lặn.

Tăng cholesterol máu

Atorvastatin được chỉ định như một thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng để làm giảm cholesterol toàn phần (C-toàn phần), LDL-cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B và triglycerid (TG) ở người lớn và trẻ em từ 10 tuổi trở lên bị tăng cholesterol máu nguyên phát kể cả tăng cholesterol máu gia đình (dị hợp tử) hoặc tăng lipid máu phối hợp (hỗn hợp) (nhóm IIa và IIb theo phân loại của Fredrickson) khi bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với chế độ ăn kiêng và các liệu pháp không dùng thuốc khác.

Atorvastatin cũng được chỉ định để làm giảm C-toàn phần và LDL-C ở người lớn bị tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử như liệu pháp hỗ trợ cho các liệu pháp điều trị giảm lipid khác (như ly trích LDL máu) hoặc khi các liệu pháp này không phù hợp.

Dự phòng biến cố tim mạch

Dự phòng các biến cố tim mạch ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến cố tim mạch lần đầu, như một liệu pháp hỗ trợ để điều chỉnh các yếu tố nguy cơ khác.

Liều dùng: 

Sử dụng thuốc có hàm lượng phù hợp với liều dùng.

Trước khi bắt đầu điều trị, bệnh nhân phải tuân thủ chế độ ăn kiêng chuẩn giảm cholesterol và tiếp tục duy trì chế độ này trong suốt thời gian điều trị. 

Dựa vào LDL-C ban đầu, mục tiêu điều trị và đáp ứng của từng bệnh nhân để đưa ra liều dùng phù hợp. 

Liều khởi đầu thường dùng là 10 mg x 1 lần/ngày. Sau đó nếu cần thiết có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng bệnh nhân bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau không dưới 4 tuần và phải theo dõi phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt phản ứng có hại đối với hệ cơ. Liều không được vượt quá 80 mg x 1 lần/ngày.

Tăng cholesterol máu nguyên phát và tăng lipid máu phối hợp (hỗn hợp)

Phần lớn bệnh nhân đều được kiểm soát bằng atorvastatin 10 mg x 1 lần/ngày. Đáp ứng điều trị xuất hiện rõ ràng trong vòng 2 tuần, và đáp ứng tối đa thường đạt được trong vòng 4 tuần. Đáp ứng này vẫn được duy trì khi điều trị dài hạn.

Tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử

Bệnh nhân nên bắt đầu với atorvastatin 10 mg mỗi ngày. Liều dùng nên được cá thể hóa và điều chỉnh sau mỗi 4 tuần đến 40 mg mỗi ngày. Sau đó, có thể tăng liều lên tối đa 80 mg mỗi ngày hoặc có thể phối hợp một thuốc gắn acid mật với atorvastatin 40 mg x 1 lần/ngày.

Tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử

Dữ liệu còn hạn chế.

Liều atorvastatin ở bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử là 10-80 mg mỗi ngày. Atorvastatin nên được sử dụng để hỗ trợ cho các biện pháp điều trị giảm lipid khác (như ly trích LDL máu) hoặc khi các biện pháp này không phù hợp. 

Dự phòng biến cố tim mạch

Liều dùng là 10 mg/ngày. Có thể tăng liều để đạt được mức cholesterol (LDL-C) theo mục tiêu điều trị.

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều.

Suy gan

Cần thận trọng khi dùng atorvastatin cho bệnh nhân suy gan. Chống chỉ định dùng atorvastatin cho bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển.

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều. 

Trẻ em

Tăng cholesterol máu

Việc sử dụng cho trẻ em chỉ nên được thực hiện bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị tăng lipid máu ở trẻ em và bệnh nhân nên được kiểm tra lại thường xuyên để đánh giá sự tiến triển của bệnh.

Ở bệnh nhân bị tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử từ 10 tuổi trở lên, liều khởi đầu khuyến cáo của atorvastatin là 10 mg mỗi ngày. Có thể tăng liều lên 80 mg mỗi ngày, tùy theo đáp ứng và khả năng dung nạp. Liều dùng nên được cá thể hóa theo mục tiêu điều trị. Việc điều chỉnh liều nên được thực hiện sau ít nhất 4 tuần.

Không được chỉ định cho trẻ dưới 10 tuổi.

Điều trị đồng thời với các thuốc khác

Ở những bệnh nhân đang dùng thuốc thuốc kháng virus viêm gan C elbasvir/grazoprevir hoặc letermovir đồng thời với atorvastatin, liều atorvastatin không được vượt quá 20 mg/ngày.

Tránh sử dụng đồng thời atorvastatin với letermovir và ciclosporin. 

Khi dùng phối hợp với amiodaron, không nên dùng quá 20 mg/ngày.

Tăng nguy cơ tổn thương cơ khi sử dụng statin đồng thời với các thuốc sau:

– Gemfibrozil

– Các thuốc hạ cholesterol máu nhóm fibrat khác

– Niacin liều cao (>1 g/ngày)

– Colchicin

Việc sử dụng đồng thời các thuốc hạ lipid máu nhóm statin với các thuốc điều trị HIV và viêm gan siêu vi C (HCV) có thể làm tăng nguy cơ gây tổn thương cơ, nghiêm trọng nhất là tiêu cơ vân, thận hư dẫn đến suy thận và có thể gây tử vong.

Cách dùng;

Uống. Có thể uống thuốc vào bất kỳ thời điểm nào trong ngày, trong hoặc xa bữa ăn.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh kéo dài và không rõ nguyên nhân vượt quá 3 lần giới hạn trên của mức bình thường.

Phụ nữ có thai và cho con bú, phụ nữ có thể có thai mà không dùng các biện pháp tránh thai thích hợp. Chỉ sử dụng atorvastatin cho phụ nữ ở tuổi sinh sản khi các bệnh nhân đó chắc chắn không mang thai và sau khi đã được thông báo về các nguy cơ có thể có đối với phôi thai.

Bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc kháng virus viêm gan C glecaprevir/pibrentasvir.

Tăng nguy cơ tổn thương cơ khi sử dụng statin đồng thời với các thuốc sau:

– Gemfibrozil

– Các thuốc hạ cholesterol máu nhóm fibrat khác

– Niacin liều cao (>1 g/ngày)

– Colchicin

Việc sử dụng đồng thời các thuốc hạ lipid máu nhóm statin với các thuốc điều trị HIV và viêm gan siêu vi C (HCV) có thể làm tăng nguy cơ gây tổn thương cơ, nghiêm trọng nhất là tiêu cơ vân, thận hư dẫn đến suy thận và có thể gây tử vong.

6. CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC 

Cần cân nhắc khi dùng thuốc thuộc nhóm statin đối với bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ dẫn đến tổn thương cơ. Thuốc thuộc nhóm statin có nguy cơ gây ra các phản ứng có hại đối với hệ cơ như teo cơ, viêm cơ, đặc biệt đối với các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như bệnh nhân trên 65 tuổi, bệnh nhân bị bệnh thiểu năng tuyến giáp không được kiểm soát, bệnh nhân bị bệnh thận. Cần theo dõi chặt chẽ các phản ứng có hại trong quá trình dùng thuốc. 

Ảnh hưởng trên gan:

Các xét nghiệm chức năng gan nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị bằng atorvastatin và định kỳ sau đó. 

Nên làm các xét nghiệm chức năng gan ở những bệnh nhân có bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng của tổn thương gan. Các bệnh nhân có transaminase tăng cần được theo dõi cho đến khi các bất thường được giải quyết. Nếu tăng transaminase lớn hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) một cách dai dẳng, nên giảm liều hoặc ngừng sử dụng atorvastatin. Cần thận trọng khi sử dụng atorvastatin ở những bệnh nhân uống nhiều rượu và/ hoặc có tiền sử bệnh gan.

Đột quỵ xuất huyết:

Phân tích hậu kiểm về các loại đột quỵ ở bệnh nhân không có bệnh tim mạch vành đã bị đột quỵ gần đây hay có cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA) cho thấy tỷ lệ đột quỵ xuất huyết ở nhóm dùng atorvastatin 80 mg cao hơn so với nhóm dùng giả dược. Nguy cơ gia tăng được đặc biệt ghi nhận ở những bệnh nhân bị đột quỵ xuất huyết hoặc nhồi máu lỗ khuyết trước đó. Đối với những bệnh nhân bị đột quỵ xuất huyết hoặc nhồi máu lỗ khuyết trước đó, sự cân bằng giữa nguy cơ và lợi ích của atorvastatin 80 mg là không chắc chắn, và nên xem xét cẩn thận nguy cơ tiềm ẩn đột quỵ xuất huyết trước khi bắt đầu điều trị.

Ảnh hưởng trên cơ xương:

Atorvastatin, giống như các chất ức chế HMG-CoA reductase khác, trong một số trường hợp hiếm gặp, có thể ảnh hưởng đến cơ xương và gây đau cơ, viêm cơ và bệnh cơ có thể tiến triển thành tiêu cơ vân, một tình trạng có khả năng đe dọa tính mạng đặc trưng bởi nồng độ creatin kinase (CK) tăng cao rõ rệt (> 10 lần ULN), myoglobin máu và myoglobin niệu có thể dẫn đến suy thận.

Rất hiếm trường hợp ghi nhận về bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (immune-mediated necrotizing myopathy – IMNM) trong hoặc sau khi điều trị bằng một số statin. IMNM có đặc điểm lâm sàng là yếu cơ gần dai dẳng và tăng creatin kinase huyết thanh, vẫn tồn tại mặc dù đã ngừng điều trị bằng statin.

Cân nhắc theo dõi creatin kinase (CK) trong trường hợp:

– Trước khi điều trị, xét nghiệm CK nên được tiến hành trong những trường hợp: Suy giảm chức năng thận, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrat trước đó, tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu. Người cao tuổi (> 70 tuổi) có những yếu tố nguy cơ bị tiêu cơ vân, khả năng xảy ra tương tác thuốc và một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt. Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ và theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng khi điều trị bằng statin. Nếu kết quả xét nghiệm CK > 5 lần giới hạn trên của mức bình thường, không nên bắt đầu điều trị bằng statin.

– Đo creatine kinase: Không nên đo creatine kinase (CK) sau khi tập thể dục gắng sức hoặc khi có bất kỳ nguyên nhân thay thế hợp lý nào làm tăng CK vì điều này làm cho việc giải thích giá trị trở nên khó khăn. Nếu nồng độ CK tăng cao đáng kể lúc ban đầu (> 5 lần ULN), nên đo lại nồng độ trong vòng 5 đến 7 ngày sau đó để xác nhận kết quả.

– Trong quá trình điều trị bằng statin, bệnh nhân cần thông báo khi có các biểu hiện về cơ như đau cơ, cứng cơ, yếu cơ … Khi có các biểu hiện này, bệnh nhân cần làm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù hợp.

Nếu các nồng độ này được phát hiện là tăng cao đáng kể (> 5 lần ULN), nên ngừng điều trị.

Nếu các triệu chứng về cơ nghiêm trọng và gây khó chịu hàng ngày, ngay cả khi nồng độ CK tăng lên đến ≤ 5 lần ULN, nên xem xét ngừng điều trị.

Nếu các triệu chứng thuyên giảm và nồng độ CK trở lại bình thường, thì có thể cân nhắc sử dụng lại atorvastatin hoặc sử dụng statin thay thế ở liều thấp nhất và cần theo dõi chặt chẽ.

Phải ngừng atorvastatin nếu xảy ra tăng nồng độ CK đáng kể trên lâm sàng (> 10 lần ULN), hoặc nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ tiêu cơ vân.

Điều trị đồng thời với các thuốc khác

Viêm cơ và tiêu cơ vân hay gặp hơn khi atorvastatin được dùng đồng thời với một số thuốc có thể làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương như chất ức chế mạnh của CYP3A4 hoặc protein vận chuyển (ví dụ ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir và chất ức chế protease HIV bao gồm ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir,…). Khả năng mắc bệnh về cơ cũng có thể tăng lên khi dùng đồng thời với gemfibrozil và các dẫn xuất acid fibric khác, thuốc kháng virus để điều trị viêm gan C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), erythromycin, niacin hoặc ezetimib. Nếu có thể, nên xem xét các liệu pháp khác (không tương tác) thay cho các thuốc này.

Trong các trường hợp cần cho dùng đồng thời các thuốc này với atorvastatin, nên cân nhắc thận trọng lợi ích và nguy cơ của việc điều trị đồng thời. Khi bệnh nhân được cho dùng các thuốc làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương, dùng liều atorvastatin tối đa thấp hơn. Ngoài ra, trong trường hợp dùng chất ức chế CYP3A4 mạnh, cân nhắc dùng liều khởi đầu atorvastatin thấp hơn và nên theo dõi lâm sàng thích hợp cho các bệnh nhân này.

Không dùng đồng thời atorvastatin với các chế phẩm toàn thân của acid fusidic hoặc trong vòng 7 ngày sau khi ngưng điều trị bằng acid fusidic. Ở bệnh nhân cần sử dụng acid fusidic toàn thân, nên ngưng điều trị bằng statin trong suốt thời gian điều trị bằng acid fusidic. Đã ghi nhận bị tiêu cơ vân (bao gồm một số trường hợp tử vong) ở bệnh nhân được cho dùng kết hợp acid fusidic và statin. Tìm kiếm tư vấn y tế ngay nếu họ có bất kỳ triệu chứng nào như yếu cơ, đau hoặc tăng nhạy cảm (đau khi tiếp xúc).

Điều trị bằng statin có thể được áp dụng lại sau bảy ngày kể từ liều acid fusidic cuối cùng.

Trong các trường hợp ngoại lệ, nếu cần dùng acid fusidic toàn thân kéo dài, ví dụ như để điều trị nhiễm khuẩn nặng, chỉ nên cân nhắc dùng đồng thời atorvastatin và acid fusidic trên từng trường hợp cụ thể và dưới sự giám sát y tế chặt chẽ.

Tăng nguy cơ tổn thương cơ khi sử dụng statin đồng thời với các thuốc sau:

– Gemfibrozil

– Các thuốc hạ cholesterol máu nhóm fibrat khác

– Niacin liều cao (>1 g/ngày)

– Colchicin

Việc sử dụng đồng thời các thuốc hạ lipid máu nhóm statin với các thuốc điều trị HIV và viêm gan siêu vi C (HCV) có thể làm tăng nguy cơ gây tổn thương cơ, nghiêm trọng nhất là tiêu cơ vân, thận hư dẫn đến suy thận và có thể gây tử vong (xem bảng sau đây).

Trẻ em: 

Chưa có ghi nhận nào về ảnh hưởng của thuốc. Không dùng cho trẻ dưới 10 tuổi.

Bệnh phổi kẽ:

Đã ghi nhận bệnh nhân mắc bệnh phổi kẽ sử dụng statin, đặc biệt khi điều trị lâu dài, có tác dụng phụ bao gồm khó thở, ho khan và suy giảm sức khoẻ tổng thể (mệt mỏi, giảm cân và sốt). Nếu nghi ngờ bệnh nhân đã xuất hiện bệnh phổi kẽ, nên ngưng dùng statin.

Đái tháo đường:

Một số bằng chứng cho thấy statin như một loại thuốc làm tăng đường huyết và ở một số bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tiểu đường trong tương lai, thuốc có thể làm tăng đường huyết. Tuy nhiên, lợi ích của các thuốc nhóm statin vẫn vượt trội so với nguy cơ xuất hiện bệnh tiểu đường trong dự phòng các biến chứng tim mạch và do đó không phải là lý do để ngừng điều trị bằng statin. Bệnh nhân có nguy cơ (glucose lúc đói 5,6-6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, tăng triglycerid, tăng huyết áp) cần được theo dõi cả lâm sàng và sinh hóa theo hướng dẫn quốc gia.

Tá dược:

Thuốc này có chứa lactose. Bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu lactase hoàn toàn hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Thuốc có chứa natri dưới 1 mmol (23 mg), được coi là không chứanatri.

7. SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có khả năng mang thai

Phụ nữ có khả năng mang thai nên sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp trong suốt thời gian điều trị.

Thai kỳ

Chống chỉ định sử dụng thuốc này trong thời kỳ mang thai. Tính an toàn ở phụ nữ có thai chưa được thiết lập. Không có thử nghiệm lâm sàng có đối chứng nào với atorvastatin được tiến hành trên phụ nữ có thai. Đã ghi nhận các báo cáo hiếm gặp về dị tật bẩm sinh sau khi tử cung tiếp xúc với thuốc ức chế HMG-CoA reductase. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính đối với sinh sản.

Điều trị cho bà mẹ bằng atorvastatin có thể làm giảm mức mevalonat trong bào thai, là tiền chất của quá trình sinh tổng hợp cholesterol. Xơ vữa động mạch là một quá trình mạn tính và việc ngừng sử dụng nói chung các sản phẩm thuốc hạ lipid máu trong thời kỳ mang thai sẽ ít ảnh hưởng đến nguy cơ lâu dài liên quan đến tăng cholesterol máu nguyên phát.

Vì những lý do này, không nên sử dụng atorvastatin cho phụ nữ đang mang thai, đang cố gắng mang thai hoặc nghi ngờ có thai. Nên ngừng điều trị bằng atorvastatin trong thời gian mang thai hoặc cho đến khi xác định được rằng người phụ nữ không có thai.

Cho con bú

Không rõ atorvastatin hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Ở chuột, nồng độ atorvastatin trong huyết tương và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó tương tự như trong sữa. Do khả năng xảy ra các phản ứng có hại nghiêm trọng, phụ nữ dùng atorvastatin không nên cho con bú. Chống chỉ định dùng atorvastatin trong thời kỳ cho con bú.

Khả năng sinh sản

Trong các nghiên cứu trên động vật, atorvastatin không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam hoặc nữ.

1. ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC

Atorvastatin ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

 TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

Tương tác của thuốc:

Tăng nguy cơ tổn thương cơ khi sử dụng statin đồng thời với các thuốc sau:

– Gemfibrozil

– Các thuốc hạ cholesterol máu nhóm fibrat khác

– Niacin liều cao (> 1 g/ngày)

– Colchicin

Ảnh hưởng của các thuốc dùng đồng thời lên atorvastatin 

Atorvastatin được chuyển hóa bởi cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) và là cơ chất của các chất vận chuyển ở gan, polypeptid vận chuyển anion hữu cơ 1B1 (OATP1B1) và 1B3 (OATP1B3). Các chất chuyển hóa của atorvastatin là cơ chất của OATP1B1. Atorvastatin cũng là cơ chất của protein kháng đa thuốc 1 (MDR1) và protein kháng ung thư vú (BCRP), có thể hạn chế sự hấp thu ở ruột và sự thanh thải của atorvastatin. Dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 hoặc protein vận chuyển có thể dẫn đến tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương và tăng nguy cơ mắc bệnh cơ. Nguy cơ cũng có thể tăng lên khi dùng đồng thời atorvastatin với các thuốc khác có khả năng gây bệnh cơ, như dẫn xuất của acid fibric và ezetimib.

Các chất ức chế CYP3A4

Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 làm tăng nồng độ atorvastatin rõ rệt (xem Bảng 1 và thông tin cụ thể bên dưới). Nếu có thể, nên tránh dùng đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ: ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, một số thuốc kháng virus điều trị HCV (ví dụ: elbasvir/grazoprevir), các thuốc ức chế HIV protease bao gồm ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, …). Trong trường hợp phải dùng đồng thời các thuốc này với atorvastatin, nên cân nhắc dùng liều khởi đầu và liều tối đa của atorvastatin thấp hơn và khuyến cáo theo dõi lâm sàng thích hợp (xem Bảng 1).

Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4 (ví dụ: erythromycin, diltiazem, verapamil và fluconazol) có thể làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương (xem Bảng 1). Tăng nguy cơ mắc bệnh cơ đã được ghi nhận khi sử dụng erythromycin kết hợp với các statin. Các nghiên cứu tương tác đánh giá ảnh hưởng của amiodaron hoặc verapamil lên atorvastatin chưa được thực hiện. Cả amiodaron và verapamil đều ức chế hoạt tính của CYP3A4 và việc dùng đồng thời với atorvastatin có thể làm tăng phơi nhiễm với atorvastatin. Do đó, nên cân nhắc dùng liều tối đa của atorvastatin thấp hơn và khuyến cáo theo dõi lâm sàng thích hợp khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế trung bình CYP3A4. Khuyến cáo theo dõi lâm sàng thích hợp sau liều đầu tiên hoặc sau khi điều chỉnh liều của thuốc ức chế.

Các chất cảm ứng CYP3A4

Dùng đồng thời atorvastatin với các chất cảm ứng cytochrome P450 3A (ví dụ: efavirenz, rifampin, St. John’s Wort) có thể làm giảm nồng độ atorvastatin trong huyết tương. Do cơ chế tương tác kép của rifampin (vừa cảm ứng cytochrome P450 3A, vừa ức chế chất vận chuyển vào tế bào gan OATP1B1), việc dùng atorvastatin cùng lúc với rifampin được khuyến cáo vì nếu uống atorvastatin sau khi uống rifampin sẽ dẫn tới giảm đáng kể nồng độ atorvastatin trong huyết tương. Tuy nhiên, ảnh hưởng của rifampin lên nồng độ atorvastatin trong tế bào gan vẫn chưa được biết rõ và nếu không thể tránh được việc dùng đồng thời, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về hiệu quả của thuốc.

Các chất ức chế protein vận chuyển

Các chất ức chế protein vận chuyển (ví dụ: ciclosporin, letermovir) có thể làm tăng phơi nhiễm toàn thân của atorvastatin (xem Bảng 1). Ảnh hưởng của sự ức chế các chất vận chuyển vào gan đối với nồng độ atorvastatin trong tế bào gan chưa được biết rõ. Nếu cần phải dùng đồng thời, nên giảm liều và theo dõi hiệu quả trên lâm sàng (xem Bảng 1).

Không khuyến cáo dùng đồng thời atorvastatin ở những bệnh nhân đang dùng letermovir với ciclosporin.

Gemfibrozil/các dẫn xuất của acid fibric

Việc sử dụng các fibrat đơn độc đôi khi có liên quan đến các biến cố trên cơ, kể cả tiêu cơ vân. Nguy cơ xảy ra các biến cố này có thể tăng lên khi dùng đồng thời các dẫn xuất của acid fibric và atorvastatin. Nếu cần phải dùng đồng thời, nên sử dụng liều atorvastatin thấp nhất để đạt được mục tiêu điều trị và bệnh nhân phải được theo dõi thích hợp.

Ezetimib

Việc sử dụng ezetimib đơn độc có liên quan đến các biến cố trên cơ, kể cả tiêu cơ vân. Do đó, nguy cơ xảy ra các biến cố này có thể tăng lên khi dùng đồng thời ezetimib và atorvastatin. Nên theo dõi lâm sàng thích hợp ở những bệnh nhân này.

Colestipol

Nồng độ atorvastatin trong huyết tương và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó thấp hơn (tỷ số của nồng độ atorvastatin: 0,74) khi colestipol được dùng đồng thời với atorvastatin. Tuy nhiên, các tác động trên lipid khi dùng đồng thời atorvastatin và colestipol mạnh hơn so với chỉ dùng đơn độc từng thuốc.

Acid fusidic 

Nguy cơ mắc bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, có thể tăng lên khi dùng acid fusidic tác dụng toàn thân cùng với các statin. Cơ chế của tương tác này (dù là tương tác dược lực học hay dược động học, hoặc cả hai) vẫn chưa được biết. Đã có báo cáo về tiêu cơ vân (bao gồm một số trường hợp tử vong) ở những bệnh nhân dùng phối hợp này.

Nếu cần phải điều trị bằng acid fusidic toàn thân, nên ngừng atorvastatin trong suốt thời gian điều trị bằng acid fusidic.

Colchicin

Mặc dù các nghiên cứu tương tác giữa atorvastatin và colchicin chưa được thực hiện, các trường hợp mắc bệnh cơ đã được báo cáo khi dùng đồng thời atorvastatin với colchicin, và nên thận trọng khi kê đơn atorvastatin với colchicin.

Ảnh hưởng của atorvastatin lên các thuốc dùng đồng thời

Digoxin

Khi dùng đồng thời các liều lặp lại của digoxin và 10 mg atorvastatin, nồng độ digoxin ở trạng thái ổn định tăng nhẹ. Bệnh nhân dùng digoxin nên được theo dõi thích hợp.

Thuốc tránh thai đường uống

Sử dụng đồng thời atorvastatin với thuốc tránh thai đường uống làm tăng nồng độ norethindron và ethinyl oestradiol trong huyết tương.

Warfarin

Trong một nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân đang điều trị dài hạn bằng warfarin, việc sử dụng đồng thời atorvastatin 80 mg mỗi ngày với warfarin làm giảm thời gian prothrombin khoảng 1,7 giây trong 4 ngày đầu và trở lại bình thường trong vòng 15 ngày sau khi điều trị bằng atorvastatin. Mặc dù chỉ có một số trường hợp rất hiếm gặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng với thuốc chống đông máu được báo cáo, nên xác định thời gian prothrombin ở những bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông máu coumarin trước khi bắt đầu dùng atorvastatin và trong thời gian đầu điều trị với tần suất đủ để đảm bảo rằng không xảy ra các thay đổi có ý nghĩa về thời gian prothrombin. Khi thời gian prothrombin đã ổn định, có thể theo dõi thời gian prothrombin vào những thời điểm thường được khuyến cáo cho bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu coumarin. Nếu thay đổi liều hoặc ngừng sử dụng atorvastatin, nên lặp lại quy trình tương tự. Điều trị bằng atorvastatin không gây xuất huyết hoặc thay đổi thời gian prothrombin ở bệnh nhân không dùng thuốc chống đông máu.

Trẻ em

Các nghiên cứu về tương tác thuốc – thuốc chỉ được thực hiện ở người lớn. Chưa biết mức độ của các tương tác trên trẻ em. Các tương tác được đề cập ở trên đối với người lớn và các cảnh báo trong mục 6 nên được xem xét ở trẻ em.

Tương tác thuốc

Bảng 1: Ảnh hưởng của các thuốc dùng đồng thời lên dược động học của atorvastatin

& Tỷ số giữa điều trị phối hợp với atorvastatin so với dùng atorvastatin riêng lẻ.

#  Xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Tương tác, tương kỵ của thuốc để biết ý nghĩa lâm sàng.

* Chứa một hoặc nhiều chất ức chế CYP3A4 và có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A4. Uống 240 ml nước ép bưởi chùm cũng làm giảm AUC 20,4% đối với chất chuyển hóa orthohydroxy có hoạt tính. Một lượng lớn nước ép bưởi chùm (trên 1,2 L/ngày trong 5 ngày) làm tăng AUC của atorvastatin lên 2,5 lần và AUC của các chất ức chế HMG-CoA reductase có hoạt tính (atorvastatin và các chất chuyển hóa) tăng 1,3 lần.

** Tỷ số dựa trên mẫu riêng lẻ được lấy sau khi uống 8-16 giờ.

OD = 1 lần/ngày; SD = liều đơn; BID = 2 lần/ngày; TID = 3 lần/ngày; QID = 4 lần/ngày.

Bảng 2: Ảnh hưởng của atorvastatin lên dược động học của các thuốc dùng đồng thời

& Tỷ số giữa điều trị phối hợp với atorvastatin so với dùng atorvastatin riêng lẻ.

* Sử dụng đồng thời các liều lặp lại của atorvastatin và phenazon cho thấy ít hoặc không ảnh hưởng đến độ thanh thải của phenazon.

OD = 1 lần/ngày; SD = liều đơn; BID = 2 lần/ngày.

Tương kỵ của thuốc:

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

1. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC

Tần suất của các phản ứng có hại được phân loại như sau: rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), không biết (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có).

Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng

Thường gặp: Viêm mũi họng.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

Hiếm gặp: Giảm tiểu cầu.

Rối loạn miễn dịch

Hiếm gặp: Phản ứng dị ứng.

Rất hiếm gặp: Sốc phản vệ.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Thường gặp: Tăng glucose huyết.

Ít gặp: Hạ glucose huyết, tăng cân, chán ăn.

Rối loạn tâm thần

Ít gặp: Ác mộng, mất ngủ.

Rối loạn thần kinh 

Thường gặp: Đau đầu.

Ít gặp: Choáng váng, dị cảm, giảm cảm giác, rối loạn vị giác, mất trí nhớ.

Hiếm gặp: Bệnh lý thần kinh ngoại vi.

Rối loạn thị giác

Ít gặp: Nhìn mờ.

Hiếm gặp: Rối loạn tầm nhìn.

Rối loạn tai và ốc tai

Ít gặp: Ù tai.

Rất hiếm gặp: Mất thính giác.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất 

Thường gặp: Đau hầu họng, chảy máu cam.

Rối loạn tiêu hóa

Thường gặp: Táo bón, đầy hơi, khó tiêu, buồn nôn, tiêu chảy.

Ít gặp: Nôn, đau bụng trên và dưới, ợ hơi, viêm tụy.

Rối loạn gan mật

Ít gặp: Viêm gan.

Hiếm gặp: Ứ mật.

Rất hiếm gặp: Suy gan.

Rối loạn da và mô dưới da

Ít gặp: Mày đay, phát ban da, ngứa, rụng tóc.

Hiếm gặp: Phù mạch, viêm da bọng nước bao gồm hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết

Thường gặp: Đau cơ, đau khớp, đau tứ chi, co cứng cơ, sưng khớp, đau lưng.

Ít gặp: Đau cổ, mỏi cơ.

Hiếm gặp: Bệnh về cơ, viêm cơ, tiêu cơ vân, đứt cơ, bệnh về gân, đôi khi biến chứng đứt gân.

Rất hiếm gặp: Hội chứng giống lupus.

Không biết: Bệnh lý hoại tử cơ qua trung gian miễn dịch.

Rối loạn sinh sản và tuyến vú

Rất hiếm gặp: Nữ hóa tuyến vú.

Rối loạn toàn thân

Ít gặp: Khó chịu, suy nhược, đau ngực, phù ngoại vi, mệt mỏi, sốt.

Các xét nghiệm

Thường gặp: Xét nghiệm chức năng gan bất thường, tăng creatin kinase máu.

Ít gặp: Dương tính với bạch cầu trong nước tiểu.

Cũng như các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác, transaminase huyết thanh tăng cao đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng atorvastatin. Các thay đổi này thường nhẹ, tạm thời và không cần phải ngừng thuốc. Tăng transaminase huyết thanh có ý nghĩa lâm sàng (> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) xảy ra ở 0,8% bệnh nhân dùng atorvastatin. Sự gia tăng này có liên quan đến liều và có thể trở về bình thường ở tất cả các bệnh nhân.

Nồng độ creatin kinase (CK) trong huyết thanh cao hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường xảy ra ở 2,5% bệnh nhân dùng atorvastatin, tương tự như các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác trong các thử nghiệm lâm sàng. Mức tăng trên 10 lần giới hạn trên của mức bình thường xảy ra ở 0,4% bệnh nhân dùng atorvastatin.

Trẻ em

Bệnh nhân nhi từ 10 đến 17 tuổi được điều trị bằng atorvastatin nhìn chung gặp các tác dụng không mong muốn tương tự như ở bệnh nhân được điều trị bằng giả dược, các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất được ghi nhận ở cả hai nhóm, không xét đến nguyên nhân, là nhiễm khuẩn. Không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đối với sự tăng trưởng và phát triển giới tính được ghi nhận trong một nghiên cứu 3 năm dựa trên việc đánh giá tổng quát về sự tăng trưởng và phát triển ở giai đoạn Tanner, và việc đo chiều cao và cân nặng. Dữ liệu về tính an toàn và khả năng dung nạp của atorvastatin ở bệnh nhân trẻ em tương tự như ở bệnh nhân người lớn.

Các tác dụng không mong muốn sau đây đã đươc báo cáo với một số statin:

– Rối loạn tình dục.

– Trầm cảm.

– Một vài trường hợp mắc bệnh phổi mô kẽ, đặc biệt khi điều trị kéo dài.

– Suy giảm nhận thức (như mất trí nhớ, lú lẫn…).

– Tăng đường huyết.

– Tăng HbA1c.

Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

1. QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Chưa có biện pháp điều trị đặc hiệu trong trường hợp quá liều atorvastatin. Nếu xảy ra quá liều, bệnh nhân cần được điều trị triệu chứng và tiến hành các biện pháp hỗ trợ nếu cần. Cần thực hiện các xét nghiệm chức năng gan và theo dõi nồng độ CK huyết thanh. Do atorvastatin gắn kết mạnh với protein huyết tương, thẩm phân máu khó có khả năng làm tăng đáng kể độ thanh thải của atorvastatin.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế HMG-CoA reductase 

Mã ATC: C10AA05

– Atorvastatin là một chất ức chế chọn lọc và cạnh tranh với HMG-CoA reductase, là enzym quyết định tốc độ trong quá trình chuyển 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A thành mevalonat, một tiền chất của các sterol, bao gồm cả cholesterol. Các triglycerid và cholesterol trong gan được kết hợp thành các lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) và được phóng thích vào huyết tương để chuyển tới các mô ngoại vi. Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) được tạo thành từ VLDL và được dị hóa chủ yếu thông qua thụ thể có ái lực cao với LDL (thụ thể LDL).

– Ức chế HMG-CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesterol trong gan và làm giảm nồng độ cholesterol trong tế bào. Điều này kích thích làm tăng các thụ thể LDC-cholesterol trên màng tế bào gan, do đó làm tăng thanh thải LDL ra khỏi tuần hoàn. Atorvastatin làm giảm nồng độ cholesterol toàn bộ, LDC-c và VLDC-c trong huyết tương. Thuốc cũng có khuynh hướng làm giảm nồng độ triglycerid và làm tăng HDL-c trong huyết tương.

– Ngoài ra, atorvastatin còn có tác dụng chống xơ vữa động mạch. Đa số đã chứng tỏ làm chậm quá trình tiến triển và/hoặc làm thoái lui xơ vữa động mạch vành và/hoặc động mạch cảnh. Cơ chế tác dụng hiện nay chưa biết đầy đủ, nhưng tác dụng này có thể độc lập đối với tác dụng điều hòa lipid huyết.

– Tác dụng giảm huyết áp: Atorvastatin làm giảm huyết áp ở người tăng huyết áp và tăng cholesterol huyết tiên phát. Tác dụng giảm huyết áp có thể liên quan đến phục hồi loạn năng nội mô do atorvastatin, hoạt hóa oxyd nitric synthase nội mô và làm giảm nồng độ aldosteron

huyết tương.

– Tác dụng chống viêm: Ở người tăng cholesterol huyết, kèm hoặc không kèm bệnh động mạch vành cho thấy atorvastatin có thể có hoạt tính chống viêm. Liệu pháp dùng atorvastatin ở những bệnh nhân này làm giảm nồng độ huyết tương CRP (C-reactive protein). Nồng độ CRP cũng giảm ở người bệnh có cholesterol huyết bình thường có nồng độ CRP cao trước khi điều trị. Tác dụng đối với nồng độ CRP không tương quan với thay đổi nồng độ LDL-c. Các nghiên cứu gần đây cho thấy làm giảm nồng độ CRP có thể làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim tái phát hoặc tử vong do nguyên nhân mạch vành.

– Tác dụng đối với xương: Atorvastatin có thể làm tăng mật độ xương.

 ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Atorvastatin được hấp thu nhanh sau khi uống; nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được trong vòng 1-2 giờ. Mức độ hấp thu tăng tương ứng với liều atorvastatin. Sau khi uống, atorvastatin dạng viên nén bao phim có sinh khả dụng bằng 95% đến 99% so với dạng dung dịch uống. Sinh khả dụng tuyệt đối của atorvastatin là khoảng 12% và sinh khả dụng toàn thân cho hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase là khoảng 30%.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình của atorvastatin là khoảng 381 L. Atorvastatin liên kết ≥ 98% với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Atorvastatin được chuyển hóa chủ yếu thành các dẫn xuất hydroxy hóa tại vị trí ortho và para và các sản phẩm của sự oxy hóa ở vị trí beta. Ngoài các con đường khác, các sản phẩm này còn được chuyển hóa qua quá trình glucuronid hóa. Trên in vitro, tác dụng ức chế HMG-CoA reductase của các chất chuyển hóa hydroxy hóa ở vị trí ortho và para là tương đương với atorvastatin. Khoảng 70% hoạt tính ức chế trong tuần hoàn đối với HMG-CoA reductase là do các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Thải trừ

Atorvastatin được thải trừ chủ yếu qua mật sau khi được chuyển hóa ở trong gan và/hoặc ở ngoài gan. Tuy nhiên, atorvastatin không bị chuyển hóa đáng kể bởi chu trình gan ruột. Thời gian bán thải trung bình trong huyết tương của atorvastatin ở người là khoảng 14 giờ. Thời gian bán thải của hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase là khoảng 20-30 giờ do sự góp phần của các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Atorvastatin là cơ chất của các chất vận chuyển ở gan, polypeptid vận chuyển anion hữu cơ 1B1 (OATP1B1) và 1B3 (OATP1B3). Các chất chuyển hóa của atorvastatin là cơ chất của OATP1B1. Atorvastatin cũng được xác định là cơ chất của protein kháng đa thuốc 1 (MDR1) và protein kháng ung thư vú (BCRP), có thể hạn chế sự hấp thu ở ruột và độ thanh thải của atorvastatin ở mật.

Các đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó cao hơn ở người cao tuổi khỏe mạnh so với người trẻ tuổi trong khi tác dụng trên lipid tương đương với tác dụng ở bệnh nhân trẻ tuổi.

Trẻ em

Trong một nghiên cứu nhãn mở, kéo dài 8 tuần, giai đoạn Tanner 1 (N = 15) và giai đoạn Tanner ≥ 2 (N = 24) ở bệnh nhân nhi (6-17 tuổi) bị tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử và LDL-C ban đầu ≥ 4 mmol/L được điều trị lần lượt với atorvastatin dạng viên nén nhai 5 hoặc 10 mg hoặc viên nén bao phim 10 hoặc 20 mg 1 lần/ngày. Trọng lượng cơ thể là hiệp biến có ý nghĩa duy nhất trong mô hình dược động học quần thể của atorvastatin. Độ thanh thải đường uống của atorvastatin ở trẻ em tương tự như ở người lớn thu nhỏ theo tỷ lệ trọng lượng cơ thể. 

Giới tính

Nồng độ của atorvastatin và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó ở phụ nữ khác với ở nam giới (phụ nữ: Cmax cao hơn khoảng 20% ​​và AUC thấp hơn khoảng 10%). Sự khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng, nên không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về tác dụng trên lipid giữa nam và nữ.

Suy thận

Bệnh thận không ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương hoặc tác dụng trên lipid của atorvastatin và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó.

Suy gan

Nồng độ atorvastatin trong huyết tương và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó tăng lên rõ rệt (khoảng 16 lần với Cmax và khoảng 11 lần với AUC) ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính do rượu (Child-Pugh B).

Đa hình SLOC1B1 

Sự hấp thu tại gan của tất cả các thuốc ức chế HMG-CoA reductase kể cả atorvastatin, liên quan đến chất vận chuyển OATP1B1. Ở những bệnh nhân có đa hình gen SLCO1B1 có nguy cơ tăng phơi nhiễm atorvastatin, có thể dẫn đến tăng nguy cơ tiêu cơ vân. Sự đa hình trong gen mã hóa OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) có liên quan đến mức phơi nhiễm atorvastatin (AUC) cao hơn 2,4 lần so với các đối tượng không có biến thể kiểu gen này (c.521TT). Sự hấp thu atorvastatin tại gan bị giảm do gen cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân này. Chưa rõ hệ quả của các tác động này.

QUY CÁCH ĐÓNG GÓI

Hộp 3 vỉ x 10 viên.

Hộp 5 vỉ x 10 viên.

Hộp 10 vỉ x 10 viên

ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN Không bảo quản ở nhiệt độ trên 30oC

HẠN DÙNG 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG THUỐC TCCS.