TAF-5A

THÀNH PHẦN CÔNG THỨC THUỐC:

Mỗi viên nén bao phim chứa:

Thành phần hoạt chất: Tenofovir alafenamid hemifumarat tương đương với 25 mg Tenofovir alafenamid.

Thành phần tá dược: Avicel 112, Pregelatinized starch, Syloid FP, Magnesi stearat, HPMC E6, Opadry ABM II, Oxyd sắt đỏ…vừa đủ 1 viên.

DẠNG BÀO CHẾ: 

Viên nén bao phim hình tròn, màu hồng, hai mặt viên nhẵn, thành và cạnh viên lành lặn.

CHỈ ĐỊNH:

TAF-5A được chỉ định trong điều trị bệnh viêm gan B mạn tính ở người lớn và trẻ vị thành niên (từ 12 tuổi trở lên với trọng lượng cơ thể tối thiểu 35 kg).

LIỀU DÙNG, CÁCH DÙNG:

Liệu pháp điều trị phải do bác sĩ có kinh nghiệm trong việc quản lý bệnh viêm gan B mạn tính chỉ định.

Liều dùng

Người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên với trọng lượng cơ thể ít nhất 35 kg): 1 viên/lần/ ngày.

Ngừng điều trị

Có thể cân nhắc ngừng điều trị như sau: 

• Ở các bệnh nhân có HBeAg dương tính không mắc xơ gan, nên điều trị ít nhất 6-12 tháng sau khi xác nhận chuyển đổi HBe (mất HBeAg và mất HBV DNA do phát hiện kháng HBe) hoặc cho đến khi chuyển đổi HBs hoặc cho đến khi thuốc mất hiệu quả. Khuyến nghị nên tiến hành tái đánh giá thường xuyên sau khi ngừng điều trị để phát hiện tình trạng tái phát virus.
• Ở các bệnh nhân có HBeAg âm tính không mắc xơ gan, nên điều trị ít nhất đến khi chuyển đổi HBs hoặc cho đến khi có bằng chứng cho thấy thuốc mất hiệu quả. Với thời gian điều trị kéo dài hơn 2 năm, khuyến nghị nên tiến hành tái đánh giá thường xuyên để xác nhận việc tiếp tục điều trị bằng liệu pháp đã chọn vẫn phù hợp với bệnh nhân.

Quên liều

Nếu quên một liều dùng dưới 18 giờ kể từ thời điểm dùng thuốc bình thường, bệnh nhân nên dùng tenofovir alafenamid càng sớm càng tốt và sau đó tiếp tục dùng thuốc như bình thường.

Nếu đã quá 18 giờ kể từ thời điểm dùng thuốc bình thường, bệnh nhân không nên dùng liều đã bỏ lỡ và chỉ cần tiếp tục dùng thuốc theo giờ uống thuốc bình thường. 

Những đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều dùng tenofovir alafenamid cho bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên.

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều dùng tenofovir alafenamid cho người lớn hoặc trẻ vị thành niên (từ 12 tuổi trở lên và trọng lượng cơ thể tối thiểu 35 kg) có độ thanh thải creatinine (CrCl) dự kiến ≥ 15 mL/phút hoặc ở bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút đang điều trị bằng thẩm tách máu.

Vào những ngày thẩm tách máu, bệnh nhân nên dùng tenofovir alafenamid sau khi hoàn thành điều trị bằng thẩm tách máu.

Không có khuyến cáo liều dùng cho các bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút không điều trị bằng thẩm tách máu.

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều dùng tenofovir alafenamid  cho bệnh nhân bị suy gan.

Nhóm bệnh nhân nhi

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của tenofovir alafenamid ở trẻ em dưới 12 tuổi hoặc có cân nặng < 35 kg. Không có dữ liệu.

Cách dùng:

Dùng theo đường uống. Nên dùng viên nén bao phim TAF-5A trong khi ăn .

CHỐNG CHỈ ĐỊNH:

Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC:

Lây nhiễm HBV

Bệnh nhân phải được thông báo rằng tenofovir không ngăn ngừa nguy cơ lây nhiễm HBV sang người khác thông qua tiếp xúc tình dục hoặc truyền máu. Cần áp dụng các biện pháp phòng ngừa phù hợp. 

Bệnh nhân bị bệnh gan mất bù

Dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của tenofovir alafenamid ở bệnh nhân nhiễm HBV mắc bệnh gan mất bù và có điểm số Child Pugh Turcotte (CPT) > 9 (Loại C) còn hạn chế. Những bệnh nhân này có nguy cơ cao bị phản ứng phụ nghiêm trọng ở gan và thận. Do đó, phải theo dõi chặt chẽ các thông số về gan và thận trong nhóm bệnh nhân này. 

Tăng viêm gan

Bùng phát trong khi điều trị

Tình trạng tăng viêm gan B mạn tính tự phát khá phổ biến và được đặc trưng bằng sự gia tăng tạm thời alanine aminotransferase (ALT) trong huyết thanh. Sau khi bắt đầu điều trị kháng virus, ALT trong huyết thanh có thể tăng ở một số bệnh nhân. Ở các bệnh nhân mắc bệnh gan còn bù, tình trạng tăng ALT trong huyết thanh thường không đi kèm với tăng nồng độ bilirubin trong huyết thanh hoặc bệnh suy gan mất bù. Bệnh nhân mắc xơ gan có nguy cơ cao bị suy gan mất bù do tăng viêm gan, do đó cần phải theo dõi chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị.

Bùng phát sau khi ngừng điều trị

Đã có báo cáo về tình trạng tăng viêm gan cấp tính ở những bệnh nhân đã ngưng điều trị viêm gan B, thường là do tăng nồng độ HBV DNA trong huyết tương. Hầu hết các trường hợp đều tự hạn chế, nhưng tình trạng tăng viêm gan nghiêm trọng, bao gồm kết quả tử vong, có thể xảy ra sau khi ngưng điều trị viêm gan B. Cần phải theo dõi chức năng gan trong khoảng thời gian định kỳ lặp lại với cả theo dõi lâm sàng và theo dõi trong phòng thí nghiệm ít nhất 6 tháng sau khi ngưng điều trị viêm gan B. Nếu thích hợp, có thể khôi phục lại quá trình điều trị viêm gan B.

Ở những bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan, không nên ngưng điều trị bởi vì tình trạng tăng viêm gan sau điều trị có thể dẫn đến suy gan mất bù. Bùng phát viêm gan đặc biệt nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong ở những bệnh nhân bị bệnh gan mất bù.

Suy thận

Bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 30 mL/phút

Liều dùng tenofovir alafenamid mỗi ngày một lần ở những bệnh nhân có CrCl ≥ 15 mL/phút và < 30 mL/phút dựa trên dữ liệu tạm thời của Tuần 24 về hiệu quả và độ an toàn của việc chuyển từ một chế độ kháng virus khác sang tenofovir alafenamid trong một nghiên cứu lâm sàng nhãn mở đang diễn ra ở các bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính đã được ức chế virus. Có rất ít dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của tenofovir ở bệnh nhân nhiễm HBV với CrCl < 15 mL/phút đang điều trị bằng thẩm tách máu mạn tính.

Không khuyến cáo sử dụng tenofovir alafenamid cho các bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút không điều trị bằng thẩm tách máu.

Độc tính trên thận

Không thể loại trừ nguy cơ tiềm ẩn độc tính trên thận do tiếp xúc lâu dài với mức tenofovir thấp do dùng với tenofovir alafenamid.  

Khuyến cáo nên đánh giá chức năng thận ở tất cả các bệnh nhân trước hoặc khi bắt đầu điều trị bằng tenofovir alafenamid và cũng cần theo dõi loại thuốc này trong suốt quá trình điều trị ở tất cả các bệnh nhân nếu phù hợp về mặt lâm sàng. Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận đáng kể về mặt lâm sàng, hoặc có bằng chứng về bệnh lý ống thận đoạn gần, cần xem xét việc ngừng sử dụng tenofovir alafenamid. 

Bệnh nhân đồng nhiễm HBV và viêm gan virus C hoặc D

Không có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của tenofovir alafenamid ở bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan virus C hoặc D. Cần tuân thủ hướng dẫn sử dụng đồng thời để điều trị viêm gan C.

Đồng nhiễm viêm gan B và HIV

Cần thực hiện xét nghiệm kháng thể HIV cho tất cả những bệnh nhân nhiễm HBV mà chưa rõ tình trạng nhiễm HIV-1 trước khi bắt đầu điều trị với tenofovir alafenamid. Ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV và HIV, cần sử dụng đồng thời tenofovir alafenamid với các thuốc kháng retrovirut khác để đảm bảo rằng bệnh nhân nhận được một phác đồ thích hợp để điều trị HIV.

Sử dụng đồng thời với các loại thuốc khác

Không nên sử dụng đồng thời với các loại thuốc có chứa tenofovir alafenamid, tenofovir disoproxil (thuốc tenofovir DF) hoặc adefovir dipivoxil.

Không khuyến nghị sử dụng đồng thời với một số loại thuốc chống co giật nhất định (ví dụ: carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital và phenytoin), thuốc kháng vi khuẩn (ví dụ: rifampicin, rifabutin và rifapentine) hoặc thảo dược St. John’s wort, tất cả đều là chất gây cảm ứng P-glycoprotein (P-gp) và có thể làm giảm nồng độ tenofovir alafenamid trong huyết tương.

Việc sử dụng đồng thời với chất ức chế P-gp mạnh (ví dụ: itraconazole và ketoconazole) có thể làm tăng nồng độ tenofovir alafenamid trong huyết tương. Không khuyến nghị sử dụng đồng thời.

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ:

Phụ nữ mang thai

Không có hoặc có rất ít dữ liệu (dưới 300 trường hợp mang thai) sử dụng tenofovir alafenamid ở phụ nữ có thai. Tuy nhiên, một số lượng lớn các dữ liệu về phụ nữ có thai (hơn 1000 kết quả phơi nhiễm) cho thấy không có biểu hiện dị dạng hay độc tính trong bào thai/trẻ sơ sinh liên quan đến việc sử dụng tenofovir disoproxil.

Nghiên cứu trên động vật không cho thấy các ảnh hưởng bất lợi trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến độc tính đối với khả năng sinh sản.

Có thể cân nhắc sử dụng tenofovir alafenamid trong thai kỳ, nếu cần thiết.

Phụ nữ cho con bú

Không rõ liệu tenofovir alafenamid có được bài tiết vào trong sữa mẹ không. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên động vật cho thấy tenofovir được bài tiết vào sữa. Không có đủ thông tin về tác dụng của tenofovir ở trẻ sơ sinh /trẻ nhỏ.

Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ mới sinh/trẻ sơ sinh được nuôi bằng sữa mẹ; do đó, không nên sử dụng tenofovir alafenamid khi đang cho con bú

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu nghiên cứu ở người về ảnh hưởng của tenofovir alafenamid đối với khả năng sinh sản. Nghiên cứu ở động vật không cho thấy ảnh hưởng bất lợi của tenofovir alafenamid đối với khả năng sinh sản. 

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC:

Không có ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng điều khiển và vận hành máy móc. Nên thông báo cho bệnh nhân biết rằng có tình trạng chóng mặt trong quá trình điều trị với tenofovir alafenamid.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ:

Nghiên cứu tương tác mới chỉ được thực hiện ở người lớn.

Không nên sử dụng đồng thời với các dược phẩm có chứa tenofovir disoproxil (thuốc tenofovir DF), tenofovir alafenamid hoặc adefovir dipivoxil.

Các dược phẩm có thể ảnh hưởng đến tenofovir alafenamid

Tenofovir alafenamid được vận chuyển bởi P-gp và protein kháng ung thư vú (BCRP). Các thuốc gây cảm ứng P-gp (ví dụ: rifampicin, rifabutin, carbamazepin, phenobarbital hoặc St. John’s wort) sẽ làm giảm nồng độ tenofovir alafenamid huyết tương, có thể dẫn đến mất tác dụng điều trị của tenofovir alafenamid. Không nên dùng đồng thời các thuốc này với Tenofovir alafenamid.

Phối hợp tenofovir alafenamid với các thuốc ức chế P-gp và BCRP có thể làm tăng nồng độ tenofovir alafenamid huyết tương. Không nên dùng đồng thời các thuốc ức chế mạnh P-gp với tenofovir alafenamid.

Tenofovir alafenamid là cơ chất của OATP1B1 và OATP1B3 trên in vitro. Sự phân bố tenofovir alafenamid trong cơ thể có thể bị ảnh hưởng bởi hoạt tính của OATP1B1 và/ hoặc OATP1B3.

Ảnh hưởng của tenofovir alafenamid đến các dược phẩm khác

Tenofovir alafenamid không phải là chất ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 hoặc CYP2D6 trên in vitro và cũng không phải là chất ức chế hay cảm ứng CYP3A trên in vivo.

Tenofovir alafenamid không phải là chất ức chế uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 ở người trong thử nghiệm in vitro. Chưa xác định được tenofovir alafenamid có phải là chất ức chế các enzyme UGT khác hay không.

Thông tin tương tác thuốc đối với Tenofovir alafenamid với các thuốc có khả năng phối hợp cao  được tóm tắt trong Bảng 1 dưới đây  (tăng được thể hiện là “↑”, giảm là “↓”, không thay đổi là “↔”, hai lần mỗi ngày là “b.i.d”, liều đơn là “s.d”, một lần mỗi ngày là “q.d”, và tiêm tĩnh mạch là “IV”). Các tương tác của thuốc được mô tả căn cứ vào các nghiên cứu được thực hiện với tenofovir alafenamid hoặc là các khả năng tương tác thuốc có thể xảy ra với tenofovir alafenamid. 

Bảng 1. Tương tác giữa tenofovir alafenamid và các loại dược phẩm khác

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN (ADR)

Tóm tắt hồ sơ an toàn

Đánh giá các phản ứng phụ căn cứ trên dữ liệu an toàn gộp từ 2 nghiên cứu Giai đoạn 3 có đối chứng (GS US-320-0108 và GS-US-320-0110, tương ứng là “Nghiên cứu 108” và “Nghiên cứu 110“), trong đó 866 bệnh nhân nhiễm virus HBV trong máu có mức ALT huyết thanh tăng cao được cho dùng nhận tenofovir alafenamid 25 mg một lần/ngày theo phương pháp mù đôi cho đến Tuần 96 (thời gian trung bình của phi nhiễm thuốc nghiên cứu theo phương pháp giấu nhãn là 104 tuần) và từ trải nghiệm thực tế sau khi đưa ra thị trường. Các phản ứng phụ thường gặp nhất là nhức đầu (12%), buồn nôn (6%) và mệt mỏi (6%). Sau Tuần 96, bệnh nhân vẫn được điều trị giấu nhãn như ban đầu hoặc được điều trị nhãn mở sử dụng tenofovir alafenamid. Những thay đổi ở các xét nghiệm lipid trong phòng thí nghiệm đã được quan sát thấy trong Nghiên cứu 108 và Nghiên cứu 110. Không có thêm phản ứng bất lợi nào đối với tenofovir alafenamid được xác định từ Tuần 96 đến Tuần 144 trong giai đoạn mù đôi và trong tập hợp phụ các đối tượng được điều trị nhãn mở với tenofovir alafenamid.

Trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng tích cực đang diễn ra (GS-US-320-4018; “Nghiên cứu 4018“) ở những đối tượng đã được ức chế virus chuyển từ tenofovir disoproxil sang tenofovir alafenamid 25 mg (N = 243), đã quan sát thấy những thay đổi khi xét nghiệm lipid trong phòng thí nghiệm. Không có thêm phản ứng bất lợi nào khác đối với tenofovir alafenamid được xác định cho đến hết Tuần 48.

Bảng tóm tắt phản ứng phụ

Đã xác định được các phản ứng phụ sau đây của thuốc khi sử dụng tenofovir alafenamid cho bệnh nhân viêm gan B mạn tính (Bảng 2). Các phản ứng phụ được liệt kê dưới đây theo phân loại cơ quan trong cơ thể và tần suất xuất hiện dựa trên phân tích Tuần 96. Tần suất được xác định như sau: rất thường gặp (≥1/10), thường gặp (≥1/100 hoặc < 1/10) hoặc không thường gặp (≥1/1000 hoặc < 1/100)

 Bảng 2: Các phản ứng phụ được xác định với teofovir alafenamid 

1 Phản ứng bất lợi được xác định thông qua giám sát sau khi lưu hành đối với các sản phẩm có chứa tenofovir alafenamid

Các thay đổi trong xét nghiệm lipid

Trong phân tích tổng hợp của các Nghiên cứu 108 và 110, đã quan sát thấy các thay đổi trung vị về thông số lipid lúc đói từ thời điểm ban đầu đến Tuần 96 ở cả hai nhóm điều trị. Trong nhóm tenofovir alafenamid, đã quan sát thấy có giảm lượng cholesterol toàn phần và HDL trung vị lúc đói, và tăng LDL và triglyceride trực tiếp trung vị lúc đói, trong khi nhóm tenofovir disoproxil cho thấy các mức giảm trung vị ở tất cả các thông số (xem Bảng 6). Ở những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên ban đầu dùng tenofovir alafenamid và chuyển sang dùng tenofovir alafenamid nhãn mở ở Tuần 96, các thay đổi về trung vị (Q1, Q3) từ thời điểm ban đầu mù đôi đến Tuần 144 như sau (mg/dL): cholesterol toàn phần là 0 (-16, 18); LDL là 8 (-6, 24); HDL là -5 (-12, 2); triglyceride là 11 (-11, 40); tỷ lệ cholesterol toàn phần trên HDL là 0,3 (0,0, 0,7). Ở những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên ban đầu dùng tenofovir disoproxil và chuyển sang dùng tenofovir alafenamid nhãn mở ở Tuần 96, các thay đổi về trung vị (Q1, Q3) từ thời điểm ban đầu mù đôi đến Tuần 144 như sau (mg/dL): cholesterol toàn phần là 1 (-17, 20); LDL là 9 (-5, 26); HDL là -8 (-15, -1); triglyceride là 14 (-10, 43); tỷ lệ cholesterol toàn phần trên HDL là 0,4 (0,0, 1,0).

Trong giai đoạn nhãn mở của Nghiên cứu 108 và 110, khi bệnh nhân chuyển sang dùng tenofovir alafenamid nhãn mở ở Tuần 96, các thông số lipid vào Tuần 144 ở những bệnh nhân vẫn dùng tenofovir alafenamid tương tự như ở Tuần 96 trong khi đó, đã quan sát thấy sự gia tăng trung vị lúc đói của cholesterol toàn phần, LDL, HDL và triglycerid trực tiếp ở những bệnh nhân chuyển từ tenofovir disoproxil sang tenofovir alafenamid vào Tuần 96.

Trong giai đoạn nhãn mở của Nghiên cứu 108 và 110, khi bệnh nhân chuyển sang dùng tenofovir alafenamid nhãn mở ở Tuần 96, các thông số lipid vào Tuần 144 ở những bệnh nhân vẫn dùng tenofovir alafenamid tương tự như ở Tuần 96, trong khi đó, đã quan sát thầy sự gia tăng trung vị lúc đói của cholesterol toàn phần, LDL, HDL và triglycerid trực tiếp ở những bệnh nhân chuyến từ tenofovir disoproxil sang tenofovir alafenamid vào Tuần 96. Trong giai đoạn nhãn mở, thay đổi trung vị (Q1, Q3) từ Tuần 96 đên Tuần 144 về tỷ lệ cholesterol toàn phần trên HDL là 0,0 (-0,2, 0,4) ở những bệnh nhân vẫn sử dụng tenofovir alafenamid và 0,2 (-0,2, 0,6) ở những bệnh nhân đã chuyển từ tenofovir disoproxil sang enofovir alafenamid ở Tuần 96. 

Trong Nghiên cứu 4018, đã quan sát thấy những thay đổi trung vị về thông số lipid lúc đói từ thời điểm ban đầu đến Tuần 48 ở cả hai nhóm điều trị. Trong nhóm chuyển từ tenofovir disoproxil sang tenofovir alafenamid, đã quan sát thấy sự gia tăng cholesterol toàn phần, LDL, HDL và triglycerid trung vị lúc đói, trong khi nhóm tiếp tục điều trị với tenofovir disoproxil đã cho thấy cholesterol toàn phần, HDL và triglycerid trung vị lúc đói giảm đi, còn LDL trung vị tối thiểu tăng lên (p < 0,001 đối với sự khác biệt giữa các nhóm điều trị ở tất cả các thông số). Thay đổi trung vị (Q1, Q3) ở Tuần 48 so với thời điểm ban đầu về tỷ lệ cholesterol toàn phần trên HDL là 0,2 (-0,1, 0,5) ở nhóm tenofovir alafenamid và 0,0 (-0,3; 0,3) ở nhóm tenofovir disoproxil (p < 0,001 đối với sự khác biệt giữa các nhóm điều trị).

Các thông số trao đổi chất

Trọng lượng cơ thể và nồng độ lipid và glucose trong máu có thể tăng lên trong khi điều trị.

Các nhóm đối tượng đặc biệt khác

Trong một nghiên cứu giai đoạn 2 nhãn mở đang diễn ra (GS-US-320-4035; “Nghiên cứu 4035”) ở những bệnh nhân mắc suy thận trung bình đến nặng đã được ức chế virus (eGFR theo phương pháp Cockcroft-Gault 15 đến 59 mL/phút; Phần A, Đoàn hệ 1, N = 78), bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) (eGFR <15 mL/phút) đang điều trị bằng thẩm tách máu (Phần A, Đoàn hệ 2, N = 15), và/hoặc suy gan trung bình đến nặng (Child-Pugh Loại B hoặc C tại thời điểm sàng lọc hoặc theo tiền sử; Phần B, N = 31) đã chuyển từ một chế độ kháng virus khác sang tenofovir alafenamid, không có thêm phản ứng bất lợi nào khác đối với tenofovir alafenamid được xác định đến hết Tuần 24.

Thông báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ:

Nếu xảy ra quá liều phải theo dõi bệnh nhân để phát hiện bằng chứng độc tính.

Điều trị quá liều tenofovir alafenamid bao gồm các biện pháp hỗ trợ chung bao gồm theo dõi các dấu hiệu sự sống cũng như quan sát tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. 

Tenofovir được loại bỏ đáng kể bởi quá trình thẩm tách máu với hệ số chiết xuất khoảng 54%. Chưa xác định được liệu tenofovir có thể được loại bỏ bởi thẩm tách màng bụng hay không

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC:

Mã ATC: J05AF13

Nhóm dược lý: Thuốc kháng virus sử dụng toàn thân, thuốc ức chế phiên mã ngược nucleosid và nucleotid.

Cơ chế tác dụng 

Tenofovir alafenamid là một tiền chất phosphonamidate của tenofovir (chất tương tự 2′-deoxyadenosine monophosphate). Tenofovir alafenamid xâm nhập tế bào gan nguyên phát bằng cách khuếch tán thụ động và bằng các chất dẫn truyền hấp thu gan OATP1B1 và OATP1B3. Tenofovir alafenamid chủ yếu được thủy phân tạo thành tenofovir bằng carboxylesterase 1 ở tế bào gan nguyên phát. Sau đó, tenofovir nội bào được phốt pho hóa thành chất chuyển hóa tenofovir diphosphate hoạt hóa dược lý. Tenofovir diphosphate ức chế quá trình tái tạo HBV thông qua việc kết hợp vào DNA virus bằng phiên mã ngược HBV, dẫn đến kết thúc chuỗi DNA.

Tenofovir có hoạt tính cụ thể đối với virus viêm gan B và virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV-1 và HIV-2). Tenofovir diphosphate là một chất ức chế yếu của DNA polymerase ở động vật có vú bao gồm DNA polymerase ty thể γ và không có bằng chứng về độc tính ty thể trong thử nghiệm in vitro dựa trên một số xét nghiệm bao gồm phân tích DNA ty thể.

Hoạt tính kháng virus

Hoạt tính kháng virus của tenofovir alafenamid được đánh giá trong các tế bào HepG2 so với một bảng phân lập lâm sàng HBV đại diện cho các kiểu gen A-H. Giá trị EC50 (nồng độ hiệu lực 50%) cho tenofovir alafenamid nằm trong phạm vi từ 34,7 đến 134,4 nM, với giá trị EC50 trung bình là 86,6 nM. CC50 (nồng độ độc hại tế bào 50%) trong tế bào HepG2 là > 44.400 nM.

Kháng thuốc

Ở các bệnh nhân được điều trị bằng tenofovir alafenamid, phân tích trình tự đã được thực hiện trên cơ sở ghép cặp và các mẫu phân lập HBV trong quá trình điều trị ở những bệnh nhân có đột phá về virus học (2 lần thăm khám liên tục có HBV DNA = 69 IU/mL sau khi < 69 IU/mL, hoặc tăng 1.0 log10 trở lên trong HBV DNA từ mức thấp nhất), hoặc bệnh nhân có HBV DNA ≥ 69 IU/mL vào Tuần 48 hoặc Tuần 96 hoặc khi ngừng điều trị sớm vào hoặc sau Tuần 24.

Trong một phân tích gộp về các bệnh nhân dùng tenofovir alafenamid trong Nghiên cứu 108 và Nghiên cứu 110 tại Tuần 48 (N=20) và Tuần 96 (N=72), không xác định có đột biến thay thế axit amin liên quan đến tình trạng kháng thuốc tenofovir alafenamid trong các phân lập này (phân tích kiểu gen và kiểu hình).

Ở những bệnh nhân đã được ức chế virus đang dùng tenofovir alafenamid sau khi chuyển từ phương pháp điều trị bằng tenofovir disoproxil trong Nghiên cứu 4018, không có bệnh nhân nào gặp phải thay đổi đột ngột lượng virus (một lần thăm khám có HBV DNA ≥ 69 IU/mL), đột phá virus hoặc virus huyết dai dẳng trong quá trình điều trị, và 0/243 (0,0 %) bệnh nhân đủ tiêu chuẩn để phân tích khả năng kháng thuốc qua 48 tuần điều trị bằng tenofovir alafenamid.

Kháng thuốc chéo

Hoạt tính kháng virus của tenofovir alafenamid được đánh giá trên một bảng phân lập có chứa các đột biến của chất ức chế enzym phiên mã ngược nucleos(t)ide trong các tế bào HepG2. Các phân lập HBV thể hiện đột biến thay thế rtV173L, rtL180M và rtM204V/l liên quan đến tình trạng kháng lamivudine tiếp tục nhạy cảm với tenofovir alafenamid (thay đổi < 2 lần cho EC50). Các phân lập HBV thể hiện đột biến thay thế rtL180M, rtM204V cộng với rtT184G, rtS202G, hoặc rtM250V liên quan đến tình trạng kháng entecavir tiếp tục nhạy cảm với tenofovir alafenamid. Các phân lập HBV thể hiện đột biến thay thế đơn rtA181T, rtA181V, hoặc rtN236T liên quan đến tình trạng kháng adefovir tiếp tục nhạy cảm với tenofovir alafenamid; tuy nhiên, phân lập HBV thể hiện hoạt tính chống lại rtA181V cộng với rtN236T làm giảm độ nhạy cảm với tenofovir alafenamid (thay đổi 3,7 lần trong EC50). Chưa rõ mức độ liên quan lâm sàng của các đột biến thay thế này.

Nhóm bệnh nhân nhi

Cơ quan Quản lý Sản phẩm Y tế Châu Âu đã hoãn nghĩa vụ nộp kết quả nghiên cứu với tenofovir alafenamid trong một hoặc nhiều tập con của nhóm bệnh nhân nhi trong điều trị bệnh viêm gan B mạn tính.

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC:

Hấp thu

Sau khi sử dụng tenofovir alafenamid bằng đường uống ở điều kiện nhịn ăn cho người lớn mắc bệnh viêm gan B mạn tính, quan sát được nồng độ tenofovir alafenamid trong huyết tương đạt mốc cao nhất ở thời điểm khoảng 0,48 giờ sau khi dùng liều. Dựa trên phân tích dược động học Giai đoạn 3 ở nhóm đối tượng nhiễm viêm gan B mạn tính, AUC0-24 ở trạng thái ổn định trung bình của tenofovir alafenamid (N=698) và tenofovir (N = 856) tương ứng là 0,22 µg.h/mL và 0,32 µg.h/mL. Cmax ở trạng thái ổn định của tenofovir alafenamid và tenofovir tương ứng là 0,18 và 0,02 μg.h/mL So với các điều kiện nhịn ăn, việc sử dụng một liều đơn tenofovir alafenamid với một bữa ăn có hàm lượng chất béo cao làm tăng 65% phơi nhiễm tenofovir alafenamid.

Phân bố

Có khoảng 80% tenofovir alafenamid liên kết với các protein trong huyết thanh người trong các mẫu thu thập được trong các nghiên cứu lâm sàng. Dưới 0,7% tenofovir liên kết với protein trong huyết thanh người và sự liên kết này không phụ thuộc vào nồng độ trên phạm vi 0,01-25 µg/mL.

Chuyển hóa

Chuyển hóa là đường đào thải chính cho tenofovir alafenamid trong cơ thể người, chiếm > 80% cho một liều dùng theo đường uống. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng tenofovir alafenamid được chuyển hóa thành tenofovir (chất chuyển hóa chính) nhờ có carboxylesterase-1 ở tế bào gan; và cathepsin A trong tế bào đơn nhân máu ngoại vi PBMC và đại thực bào. In vivo, tenofovir alafenamid được thủy phân trong các tế bào để hình thành tenofovir (chất chuyển hóa chính), được phốt pho hóa thành chất chuyển hóa hoạt tính, tenofovir diphosphate.

Trong thử nghiệm in vitro, tenofovir alafenamid không được chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, hoặc CYP2D6. Tenofovir alafenamid được chuyển hóa một phần nhỏ bởi CYP3A4.

Thải trừ

Bài tiết tenofovir alafenamid nguyên vẹn qua thận là đường đào thải phụ với < 1% liều được đào thải qua nước tiểu.

Tenofovir alafenamid chủ yếu được thải trừ sau khi chuyển hóa thành tenofovir. Tenofovir alafenamid và tenofovir có chu kỳ bán thải trung bình trong huyết thanh lần lượt là 0,51 và 32,37 giờ. Tenofovir được bài tiết qua thận và thải ra khỏi cơ thể bởi sự kết hợp của lọc tiểu cầu thận và bài tiết tích cực ở ống thận.

Tuyến tính / phi tuyến tính

Phơi nhiễm Tenofovir alafenamid tỷ lệ thuận với liều dùng trên khoảng liều dùng từ 8 mg đến 125 mg.

Đặc tính dược động học ở những đối tượng đặc biệt

Tuổi, giới tính và dân tộc

Không xác định được sự khác biệt lâm sàng về dược động học theo độ tuổi hoặc dân tộc. Các khác biệt về dược động học theo giới tính không được coi là có liên quan về mặt lâm sàng.

Suy gan

Ở những bệnh nhân suy gan nặng, nồng độ tenofovir alafenamid và tenofovir trong huyết tương thấp hơn so với những người có chức năng gan bình thường. Khi điều chỉnh sự liên kết với protein, nồng độ tenofovir alafenamid (tự do) không liên kết trong huyết thanh là tương tự ở những bệnh nhân bị suy gan và có chức năng gan bình thường.

Suy thận

Không quan sát thấy có sự khác biệt về lâm sàng trong dược động học của tenofovir alafenamid và tenofovir giữa những người khỏe mạnh và bệnh nhân suy thận nặng (ước tính CrCl > 15 nhưng < 30 mL/phút) trong các nghiên cứu tenofovir alafenamid (Bảng 10).

Phơi nhiễm tenofovir ở những đối tượng mắc ESRD (độ thanh thải creatinine ước tính <15 mL/phút), đang điều trị bằng thẩm tách máu mạn tính và được dùng tenofovir alafenamid (N = 5) cao hơn đáng kể so với những đối tượng có chức năng thận bình thường (Bảng 10). Không quan sát thấy khác biệt về mặt lâm sàng nào liên quan đến dược động học của tenofovir alafenamid ở bệnh nhân bị ESRD đang điều trị bằng thẩm tách máu mạn tính so với người có chức năng thận bình thường.

Bảng 10: Dược động học của tenofovir alafenamid và chất chuyển hóa của nó tenofovir ở các đối tượng bị suy thận so với người có chức năng thận bình thường.

CV = hệ số biến thiên

^a Bằng phương pháp Cockcroft-Gault.

^b PK được đánh giá sau khi dùng TAF 25mg dạng đơn liều ở những đối tượng có chức năng thận bình thường và ở những đối tượng bị suy thận nặng trong Nghiên cứu GS-US-120-0108.

^c PK được đánh giá trước khi thẩm tách máu sau khi dùng TAF 25 mg dạng đa liều ở 5 đối tượng nhiễm HBV trong Nghiên cứu GS-US-320-4035. Những đối tượng này có eGFR trung vị tại thời điểm ban đầu theo Cockcroft-Gault là 7,2 mL/phút (phạm vi 4,8 đến 12,0).

^d AUC_inf

^e AUC_last

^f AUC_tau

Trẻ em 

Dược động học của tenofovir alafenamid và tenofovir đã được đánh giá ở thanh thiếu niên nhiễm HIV-1, chưa từng được điều trị. Những đối tượng này được điều trị với tenofovir alafenamid (10 mg) cùng với elvitegravir, cobicistat và emtricitabine dưới dạng viên nén kết hợp liều dùng cố định (E/C/F/TAF; Genvoya). Không quan sát thấy có sự khác biệt về lâm sàng trong dược động học của tenofovir alafenamid và tenofovir giữa thanh thiếu niên và người lớn nhiễm HIV.

DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG 

Các nghiên cứu phi lâm sàng ở chuột cống và chó cho thấy xương và thận là cơ quan đầu tiên bị phơi nhiễm với độc tính . Quan sát thấy độc tính trên xương do mức BMD ở chuột cống và chó khi phơi nhiễm với tenofovir giảm ít nhất 4 lần so với kết quả sau khi dùng tenofovir alafenamid. Mức xâm nhập tối thiểu của histiocytes ở mắt chó khi sử dụng tenofovir alafenamid và tenofovir cao hơn tương ứng khoảng 4 lần đến 17 lần so với kết quả dự kiến sau khi dùng tenofovir alafenamid. 

Tenofovir alafenamid không gây đột biến gen hoặc bất thường nhiễm sắc thể trong các xét nghiệm độc tính gen. 

Do mức độ phơi nhiễm với tenofovir thấp hơn ở chuột cống và chuột nhắt sau khi dùng tenoforvir alafenamid so với tenofovir disoproxil, các nghiên cứu chất gây ung thư và nghiên cứu trước/sau khi sinh ở chuột chỉ được tiến hành với tenofovir disoproxil. Không phát hiện nguy cơ đặc biệt nào cho người trong các nghiên cứu thông thường về khả năng gây ung thư khi điều trị với tenofovir disoproxil (cũng như fumarat) và độc tính dẫn đến tình trạng giảm khả năng sinh sản và phát triển khi điều trị với tenofovir disoproxil (cũng như fumarat)  hoặc tenofovir alafenamid. Các nghiên cứu về độc tính trong khả năng sinh sản ở chuột cống và thỏ cho thấy không có ảnh hưởng gì đến khả năng giao phối, sinh sản, mang thai hoặc các thông số của bào thai. Tuy nhiên, tevofovir disoproxil làm giảm chỉ số khả năng sống và trọng lượng của chuột non trong các nghiên cứu độc tính trước/sau khi sinh khi sử dụng liều thuốc ở chuột mẹ. Nghiên cứu khả năng gây ung thư khi sử dụng qua đường uống trong thời gian dài ở chuột nhắt cho thấy có khối u tá tràng, được cho là có liên quan đến nồng độ thuốc cao ở vùng dạ dày- ruột khi dùng liều cao 600mg/kg/ngày. Cơ chế hình thành khối u ở chuột nhắt và khả năng hình thành khối u tương ứng ở người chưa được xác định. 

QUY CÁCH ĐÓNG GÓI:

Hộp 03 vỉ, 06 vỉ, 10 vỉ x 10 viên, kèm tờ hướng dẫn sử dụng.

ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN:Nơi khô, mát, nhiệt độ không quá 300C. Tránh ánh sáng.

HẠN DÙNG: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG: NSX.