MARLBOGRA 50

THÀNH PHẦN CÔNG THỨC THUỐC: 

Mỗi viên Marlbogra 50 chứa: 

Hoạt chất: Sildenafil (dưới dạng Sildenafil citrat)—  50,0 mg 

Tá dược: Microcrystalline cellulose (Avicel PH 102), calci hydrogen phosphat khan, natri croscarmellose, colloidal silicon dioxyd, magnesi stearat, HPMC 15 cps, HPMC 6cps, PEG 6000, titan dioxyd, talcum, màu indigo carmine aluminum lake, Ethanol 96%, Nước tinh khiết 

DẠNG BÀO CHẾ: Viên nén bao phim hình oval, màu xanh, thành và cạnh viên lành lặn. 

CHỈ ĐỊNH: 

Sildenafil được chỉ định cho những người đàn ông trưởng thành bị rối loạn chức năng cương dương, tức là không có khả năng đạt được hoặc duy trì sự cương cứng đủ để thỏa mãn hoạt động tình dục. 

Sildenafil chỉ có tác dụng khi có kích thích tình dục kèm theo

CÁCH DÙNG, LIỀU DÙNG: 

Cách dùng: Dùng đường uống 

Liều dùng: 

Người trưởng thành 

Liều khuyến cáo là 50 mg nếu cần thiết, uống trước khi quan hệ tình dục khoảng một giờ. Dựa trên hiệu quả và khả năng dung nạp, có thể tặng liều lên 100 mg hay giảm xuống 25 mg. Liều khuyến cáo tối đa là 100 mg. Tần suất dùng thuốc tối đa được khuyến cáo là 1 lần mỗi ngày. Nếu uống sildenafil cùng với thức ăn, tác dụng có thể phát huy chậm so với uống lúc đói. 

Đối tượng đặc biệt 

Người già: Không cần điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi). 

Suy thận: Các khuyến cáo về liều dùng cho người trưởng thành áp dụng cả cho bệnh nhân suy thận từ nhẹ đến trung bình (độ thanh thải creatinine = 30-80 mL/phút). 

Vì độ thanh thải của sildenafil giảm ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 30 mL/phút) liều 25 mg nên được cân nhắc. Dựa trên hiệu quả và khả năng dung nạp, liều có thể tăng lên 50 mg đến 100 mg nếu cần.

Suy gan:  Vì độ thanh thải sildenafil giảm ở những bệnh nhân bị suy gan (ví dụ như xơ gan) liều 25 mg nên được cân nhắc. Dựa trên hiệu quả và khả năng dung nạp, liều có thể tăng lên 50 mg đến 100 mg nếu cần. 

Trẻ em: Sildenafil không được chỉ định cho trẻ em dưới 18 tuổi. 

Bệnh nhân đang sử dụng các thuốc khác: Ngoại trừ ritonavir không được khuyên dùng cùng lúc với sildenafil, nên khởi đầu từ liều 25 mg ở bệnh nhân đang sử dụng đồng thời thuốc ức chế CYP3A4. Để giảm thiểu nguy cơ hạ huyết áp tư thế ở những bệnh nhân đang sử dụng thuốc chẹn alpha, bệnh nhân cần được điều trị ổn định với liệu pháp chẹn alpha trước khi bắt đầu điều trị bằng sildenafil. Ngoài ra, nên bắt đầu dùng sildenafil ở liều 25 mg. 

CHỐNG CHỈ ĐỊNH: 

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc tá dược trong thành phần thuốc. 

Phù hợp với tác dụng đã biết của nó trên con đường oxit nitric/cGMP, sildenafil làm tăng tác dụng hạ huyết áp của nitrat và các chất tạo oxit nitric được sử dụng đồng thời (như amyl nitrit), do đó nitrat dưới bất kỳ dạng nào bị chống chỉ định. 

Việc sử dụng đồng thời các chất ức chế PDE5 bao gồm sildenafil, với các chất hoạt hóa cyclase guanylate, chẳng hạn như riociguat, bị chống chỉ định vì nó có thể dẫn đến hạ huyết áp triệu chứng. Không nên sử dụng các thuốc chống rối loạn cương dương, kể cả sildenafil, ở những người đàn ông mà hoạt động tình dục cần hạn chế (ví dụ như bệnh nhân bị rối loạn tim mạch nghiêm trọng như đau thắt ngực không ổn định hoặc suy tim nặng). 

Sildenafil bị chống chỉ định ở những bệnh nhân bị mất thị lực một mắt do thiếu máu cục bộ thần kinh thị giác không do động mạch (NAION), bất kể liệu tình trạng này có liên quan hay không với việc sử dụng chất ức chế PDE5 trước đó. 

Tính an toàn của sildenafil chưa được nghiên cứu trong các nhóm bệnh nhân dưới đây và do đó không được phép sử dụng: suy gan nặng, huyết áp thấp (huyết áp < 90/50 mmHg), tiền sử đột quỵ hoặc nhồi máu cơ tim gần đây và rối loạn thoái hóa võng mạc di truyền được biết đến như viêm võng mạc sắc tố (một số ít trong số những bệnh nhân này có rối loạn di truyền của phosphodiesterase võng mạc). 

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC: 

Cần khai thác tiền sử và khám lâm sàng tỉ mỉ khi chẩn đoán rối loạn chức năng cương dương và xác định các nguyên nhân tiềm ẩn, trước khi cân nhắc đến điều trị bằng thuốc. 

Các yếu tố nguy cơ tim mạch 

Trước khi bắt đầu điều trị rối loạn chức năng cương dương, bác sĩ cần xem xét tình trạng tim mạch của bệnh nhân, vì hoạt động tình dục có thể gây ra nguy cơ tim mạch ở một mức độ nào đó. Sildenafil có đặc tính giãn mạch, dẫn đến giảm huyết áp nhẹ và thoáng qua. Trước khi kê đơn sildenafil, các bác sĩ nên cân nhắc cẩn thận liệu bệnh nhân có tình trạng tiềm ẩn nào đó có thể bị ảnh hưởng bất lợi bởi các tác dụng giãn mạch, đặc biệt là khi kết hợp với hoạt động tình dục. Bệnh nhân nhạy cảm hơn với các thuốc giãn mạch bao gồm những người bị tắc nghẽn dòng chảy thất trái (ví dụ, hẹp động mạch chủ, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn) hoặc những người có hội chứng hiếm gặp về teo cơ toàn thân dẫn sự kiểm soát huyết áp tự động suy giảm nghiêm trọng. 

Sildenafil làm tăng tác dụng hạ huyết áp của nitrat. 

Các biến cố tim mạch nghiêm trọng, bao gồm nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, tử vong đột ngột do tim, loạn nhịp thất, xuất huyết não, đột quỵ thiếu máu tạm thời, cao huyết áp và tụt huyết áp đã được báo cáo sau khi lưu hành có mối liên hệ với thời gian sử dụng sildenafil. Hầu hết, nhưng không phải tất cả, những bệnh nhân này có các yếu tố nguy cơ tim mạch trước đây. sự kiện đã được báo cáo xảy ra trong hoặc ngay sau khi quan hệ tình dục và một số được báo cáo xảy ra ngay sau khi sử dụng sildenafil mà không có hoạt động tình dục. Không thể xác định được liệu những sự kiện này có liên quan trực tiếp đến các yếu tố này hoặc các yếu tố khác không. 

Chứng cương đau dương vật 

Các tác nhân điều trị rối loạn cương dương, bao gồm sildenafil, nên được sử dụng cẩn thận ở những bệnh nhân có khuyết tật giải phẫu ở dương vật (như cong dương vật, xơ hóa thể hang hay bệnh Peyronie) hoặc ở những bệnh nhân mắc các bệnh có thể dẫn đến chứng cương đau dương vật (như thiếu máu tế bào lưỡi liềm, đa u tủy hoặc bệnh bạch cầu). 

Cương dương kéo dài và cương đau dương vật đã được báo cáo trong quá trình lưu hành của sildenafil. Trong trường hợp cương dương kéo dài hơn 4 giờ, bệnh nhân cần được hỗ trợ y tế ngay lập tức. Nếu cương đau dương vật không được điều trị ngay lập tức có thể dẫn đến tổn thương mô dương vật và liệt dương vĩnh viễn. 

Sử dụng đồng thời với các chất ức chế PDE5 hoặc các phương pháp điều trị rối loạn cương dương khác 

Tính an toàn và hiệu quả của việc kết hợp sildenafil với các chất ức chế PDE5 khác, hoặc các phương pháp điều trị tăng huyết áp động mạch phổi khác (PAH) có chứa sildenafil (REVATIO) hoặc các phương pháp điều trị rối loạn cương dương khác chưa được nghiên cứu. Do đó không nên sử dụng các kết hợp như vậy. 

Tác dụng trên thị lực 

Các trường hợp khiếm khuyết thị giác đã được báo cáo tự phát liên quan đến việc uống sildenafil và các chất ức chế PDE5 khác. Các ca bệnh thiếu máu cục bộ thần kinh thị giác không do động mạch, một tình trạng hiếm gặp, đã được báo cáo một cách tự phát và trong một nghiên cứu quan sát liên đến việc uống sildenafil và các chất ức chế PDE5 khác. Bệnh nhân nên được thông báo rằng trong trường hợp xảy ra bất kỳ khiếm khuyết thị giác đột ngột nào, họ nên ngừng dùng sildenafil và tham khảo ý kiến bác sĩ ngay lập tức.  

Sử dụng đồng thời với ritonavir 

Không nên dùng đồng thời sildenafil với ritonavir. 

Sử dụng đồng thời với thuốc chẹn alpha 

Cần thận trọng khi dùng sildenafil cho những bệnh nhân dùng thuốc chẹn alpha, vì có thể dẫn tới hạ huyết áp triệu chứng ở một số ít người dễ mắc bệnh. Điều này thường xảy ra trong vòng 4 giờ sau khi uống sildenafil. Để giảm thiểu nguy cơ hạ huyết áp tư thế, bệnh nhân cần phải đạt được sự ổn định về huyết động học thông qua liệupháp chẹn alpha trước khi bắt đầu điều trị với sildenafil. Xem xét khởi đầu sildenafil ở liều 25 mg. Ngoài ra, bác sĩ nên khuyên bệnh nhân phải làm gì trong trường hợp có triệu chứng tụt huyết áp. 

Ảnh hưởng đến chảy máu 

Các nghiên cứu với tiểu cầu cho thấy rằng sildenafil làm tăng hiệu quả chống đông máu của natri nitroprusside in vitro. Không có thông tin về tính an toàn của việc sử dụng sildenafil cho bệnh nhân có rối loạn chảy máu hoặc đang loét đường tiêu hóa. Do đó chỉ nên cho những bệnh nhân này dùng sildenafil sau khi đã đánh giá rủi ro – lợi ích cẩn thận. 

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ: 

Sildenafil không được chỉ định cho phụ nữ. 

Không có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát chặt chẽ trên phụ nữ có thai và cho con bú. 

Nghiên cứu về sinh sản ở chuột và thỏ không tìm thấy tác dụng không mong muốn sau khi uống sildenafil. 

Không thấy ảnh hưởng đến hình thái và di chuyển của tinh trùng sau khi cho người tình nguyện khỏe mạnh uống một liều 100 mg sildenafil. 

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC: 

Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Vì chóng mặt và thay đổi thị lực đã được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng với sildenafil, bệnh nhân cần ý thức được phản ứng của mình với sildenafil, trước khi lái xe hay vận hành máy móc. 

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC: 

Tương tác thuốc: 

Ảnh hưởng của các thuốc khác tới sildenafil 

Nghiên cứu in vitro 

Sildenafil được chuyển hóa chủ yếu bởi các phân nhóm cytochrome P450 (CYP) dạng 3A4 (con đường chính) và 2C9 (con đường phụ). Do đó, tất cả các tác nhân gây ức chế những phân nhóm này có thể làm giảm sự thanh thải của sildenafil và các tác nhân gây kích thích những phân nhóm này có thể làm tăng độ thanh thải sildenafil. 

Nghiên cứu in vivo 

Phân tích dược động học số liệu lâm sàng dân số cho thấy khi dùng đồng thời sildenafil với các chất ức chế CYP3A4 (như ketoconazole, erythromycin, cimetidine) sẽ làm giảm độ thanh thải của sildenafil. Mặc dù không thấy sự gia tăng các trường hợp xuất hiện tác dụng không mong muốn ở những bệnh nhân này, nên bắt đầu từ liều 25 mg khi dùng đồng thời sildenafil với các thuốc ức chế CYP3A4. 

Dùng đồng thời với ritonavir thuốc ức chế protease HIV, một chất ức chế P450 rất mạnh, ở trạng thái ổn định (500 mg x 2 lần/ngày) với sildenafil (100 mg đơn liều) làm tăng Cmax của sildenafil lên 300% (4 lần) và tăng AUC của sildenafil lên đến 1.000% (11 lần). Vào thời điểm 24 giờ, nồng độ sildenafil trong huyết tương vẫn còn khoảng 200 ng/mL, so với khoảng 5 ng/mL khi dùng sildenafil một mình. Điều này phù hợp với tác dụng mạnh của ritonavir trên một phạm vi rộng các cơ chất P450. Sildenafil không có tác dụng trên dược động học ritonavir. Dựa trên những kết quả dược động học này, không nên dùng đồng thời sildenafil với ritonavir và trong bất kỳ trường hợp nào, liều tối đa của sildenafil trong mọi trường hợp không vượt quá 25 mg trong vòng 48 giờ. Dùng đồng thời saquinavir thuốc ức chế protease HIV, một chất ức chế CYP3A4, ở trạng thái ổn định (1200 mg ba lần một ngày) với sildenafil (100 mg đơn liều) làm tăng Cmax của sildenafil lên 140% và AUC của sildenafil tăng 210%. Sildenafil không có tác dụng dược động học trên saquinavir. Các chất ức chế CYP3A4 mạnh hơn như ketoconazole và itraconazole sẽ có tác dụng lớn hơn. 

Khi dùng liều duy nhất 100 mg sildenafil cùng với erythromycin, một thuốc ức chế CYP3A4 vừa phải, ở trạng thái ổn định (500 mg x 2 lần/ngày trong 5 ngày), diện tích dưới đường cong tăng 182% (AUC). Ở những nam giới tình nguyện khỏe mạnh bình thường, không thấy bằng chứng về tác dụng của azithromycin (500 mg mỗi ngày trong 3 ngày) trên AUC, Cmax, Tmax, hằng số tốc độ thải trừ, hoặc thời gian bán thải của sildenafil hay chất chuyển hóa tuần hoàn chính của nó. Cimetidine (800 mg), chất ức chế cytochrome P450 và ức chế CYP3A4 không đặc hiệu, làm tăng nồng độ sildenafil trong huyết tương lên 56% khi dùng đồng thời với sildenafil (50 mg) cho người tình nguyện khỏe mạnh. 

Nước ép bưởi là một chất ức chế yếu hàng rào chuyển hóa CYP3A4 ở ruột và có thể làm tăng mức độ sildenafil khiêm tốn. 

Liều duy nhất của thuốc kháng acid (magnesium hydroxide/aluminum hydroxide) không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của sildenafil. 

Mặc dù các nghiên cứu tương tác cụ thể chưa được thực hiện với tất cả các sản phẩm dược phẩm, phân tích dược động học trên dân số cho thấy không có tác dụng hiệp đồng trên dược động học của

sildenafil khi nhóm các chất ức chế CYP2C9 (như tolbutamide, warfarin, phenytoin), chất ức chế CYP2D6 (như các chất ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin, thuốc chống trầm cảm ba vòng), thiazide và các thuốc lợi tiểu liên quan, thuốc lợi tiểu vòng và giữ kali, chất ức chế men chuyển angiotensin, thuốc chẹn kênh calci, thuốc chẹn beta hoặc kích thích chuyển hóa CYP450 (như rifampicin, barbiturat). Trong một nghiên cứu trên các tình nguyện viên nam giới khỏe mạnh, sử dụng đồng thời chất đối kháng endothelin, bosentan, (chất cảm ứng CYP3A4 [vừa phải], CYP2C9 và có thể CYP2C19) ở trạng thái ổn định (125 mg hai lần một ngày) với sildenafil ở trạng thái ổn định (80 mg ba lần một ngày) làm giảm lần lượt 62,6% và 55,4% AUC và Cmax của sildenafil. Do đó, phối hợp các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh như rifampin sẽ làm giảm nồng độ sildenafil trong huyết tương. 

Nicorandil là một chất kết hợp của kích hoạt kênh kali và nitrat. Do thành phần nitrat có khả năng dẫn đến tương tác nghiêm trọng với sildenafil. 

Ảnh hưởng của sildenafil tới các thuốc khác Nghiên cứu in vitro 

Sildenafil là chất ức chế yếu của các cytochrome P450 phân nhóm 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 và 3A4 (IC50 > 150 uM). Biết rằng nồng độ đỉnh sildenafil trong huyết tương khoảng 1 uM sau liều khuyến cáo, không chắc rằng sildenafil có thể làm thay đổi độ thanh thải của cơ chất các isoenzyme 

này. 

Không có dữ liệu về sự tương tác của sildenafil và các chất ức chế phosphodiesterase không đặc hiệu như theophylline hoặc dipyridamole. 

Nghiên cứu in vivo 

– Phù hợp với những tác động đã biết của sildenafil trên con đường oxit nitric/cGMP, sildenafil có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của nitrat, và việc sử dụng đồng thời với các chất sinh oxit nitric hoặc nitrat dưới bất kỳ dạng nào do đó là không được phép sử dụng. 

Riociguat: Nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy hiệu quả giảm huyết áp tăng thêm khi thuốc ức chế PDE5 được kết hợp với riociguat. Trong các nghiên cứu lâm sàng, riociguat đã được chứng minh là làm tăng tác dụng hạ huyết áp của các chất ức chế PDE5. Không có bằng chứng về hiệu quả lâm sàng có lợi của sự kết hợp này trong dân số nghiên cứu. Việc sử dụng đồng thời riociguat với các chất ức chế PDE5, bao gồm sildenafil, bị chống chỉ định. 

Việc sử dụng đồng thời sildenafil cho bệnh nhân đang điều trị với thuốc chẹn alpha có thể dẫn đến triệu chứng hạ huyết áp ở một số ít người dễ mắc bệnh. Điều này có thể xảy ra trong vòng 4 giờ sau khi dùng sildenafil. Trong ba nghiên cứu tương tác thuốc cụ thể, thuốc chẹn alpha doxazosin (4 mg và 8 mg) và sildenafil (25 mg, 50 mg hoặc 100 mg) được sử dụng đồng thời ở bệnh nhân tăng sản tuyến tiền liệt lành tính (BPH) đã điều trị ổn định với doxazosin. Khi sildenafil và doxazosin được dùng đồng thời cho bệnh nhân đã điều trị ổn định với doxazosin, có những báo cáo không thường xuyên về việc bệnh nhân gặp phải chứng hạ huyết áp tư thế có triệu chứng. Những báo cáo này bao gồm chóng mặt và váng đầu, nhưng không bất tỉnh. 

Không có sự tương tác nào đáng kể khi dùng sildenafil (50 mg) cùng với tolbutamide (250 mg) hoặc warfarin (40 mg), cả hai đều được chuyển hóa bởi CYP2C9. 

Sildenafil (50 mg) không làm gia tăng thời gian chảy máu do axit acetic salicylic (150 mg). 

Sildenafil (50 mg) không làm tăng tác dụng hạ huyết áp của rượu ở những người tình nguyện khỏe mạnh với nồng độ cồn trong máu tối đa trung bình là 80 mg/dl. 

Tập hợp các nhóm thuốc hạ huyết áp sau đây: thuốc lợi tiểu, các thuốc chẹn bêta, thuốc ức chế men chuyển, thuốc đối kháng angiotensin II, các thuốc chống cao huyết áp (thuốc làm giãn mạch và tác dụng lên thần kinh trung ương), thuốc phong bế nơron thần kinh giao cảm, thuốc chẹn kênh calci và các thuốc chẹn thụ thể alpha, không thấy có sự khác biệt về tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân dùng sildenafil so với bệnh nhân dùng giả dược. 

Sildenafil (100 mg) không ảnh hưởng đến trạng thái ổn định dược động học của các chất ức chế protease HIV, saquinavir và ritonavir, cả hai đều là cơ chất CYP3A4. 

Ở những nam giới tình nguyện khỏe mạnh, sildenafil ở trạng thái ổn định (80 mg 3 lần một ngày) làm tăng AUC của bosentan 49,8% và tăng Cmax của bosentan 42% (125 mg 2 lần mỗi ngày). 

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC: 

Tóm tắt hồ sơ an toàn 

Hồ sơ về tính an toàn của sildenafil dựa trên 9.570 bệnh nhân trong 74 nghiên cứu lâm sàng mù đôi có đối chứng với giả dược. Các phản ứng phụ thường gặp nhất trong các nghiên cứu lâm sàng giữa các bệnh nhân được điều trị bằng sildenafil là nhức đầu, đỏ bừng, chứng khó tiêu, tắc nghẽn mũi, chóng mặt, buồn nôn, cơn nóng bừng, rối loạn thị giác, chứng nhìn thấy mọi vật màu xanh và thị lực mờ. 

Bảng liệt kê các phản ứng có hại 

Trong bảng dưới đây, tất cả các phản ứng bất lợi quan trọng về y khoa, xảy ra trong các thử nghiệm lâm sàng với tỷ lệ cao hơn giả dược được liệt kê theo hệ cơ quan và tần suất (rất thường gặp ( 1/10), thường gặp (1/100 < ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 < ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000). 

Trong mỗi nhóm tần suất, tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng. 

Bảng 1: Các phản ứng bất lợi quan trọng về y khoa được báo cáo ở tỷ lệ cao hơn so với giả dược trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng và các phản ứng bất lợi quan trọng về y khoa được báo cáo thông qua theo dõi sau khi lưu hành 

* Chỉ được báo cáo trong quá trình theo dõi sau khi lưu hành,

** Biến đổi màu sắc thị giác: chứng mù màu xanh lục, loạn sắc thị, chứng thấy sắc xanh, chứng thấy sắc đỏ, chứng thấy sắc vàng,

***Rối loạn bài tiết nước mắt: Khô mắt, rối loạn nước mắt và tăng tiết nước mắt.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ:

Trong các nghiên cứu đơn liều trên tình nguyện viên lên tới 800 mg, các tác dụng không mong muốn tương tự như ở những liều thấp hơn, nhưng tỉ lệ và mức độ nghiêm trọng đã được tăng lên. Liều 200 mg không làm tăng hiệu quả nhưng tỷ lệ các phản ứng phụ (đau đầu, đỏ bừng, chóng mặt, chứng khó tiêu, tắc nghẽn mũi, thay đổi thị lực) tăng lên.

Trong trường hợp dùng quá liều, áp dụng các biện pháp điều trị triệu chứng và biện pháp hỗ trợ khác tùy theo yêu cầu của tình huống. Thẩm tách máu không giúp tăng độ thanh thải vì sildenafil liên kết cao với protein huyết tương và không được bài tiết trong nước tiểu.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC:

Nhóm dược lý: Thuốc sử dụng trong rối loạn cương dương

Mã ATC: G04BE03

Cơ chế tác dụng

Sildenafil là một liệu pháp điều trị rối loạn cương dương đường uống giúp phục hồi suy giảm chức năng cương dương nhờ tăng lưu lượng máu tới dương vật, dẫn đến đáp ứng tự nhiên với kích thích tình dục.

Cơ chế sinh lý chịu trách nhiệm cho sự cương dương liên quan đến việc giải phóng oxit nitric (NO) ở thể hang khi có kích thích tình dục. Oxit nitric sau đó kích hoạt enzym guanylate cyclase, làm tăng nồng độ cGMP, tạo ra sự giãn cơ trơn trong thể hang và cho phép dòng máu chảy vào.

Sildenafil là một chất ức chế mạnh và có chọn lọc của phosphodiesterase loại 5 (PDE5) đặc hiệu với cGMP, enzym gây ra sự phân hủy của cGMP tại thể hang. Sildenafil có phát huy tác dụng ngoại vi lên cương dương. Sildenafil không có hiệu ứng giãn mạch trực tiếp trên thể hang phân lập của người nhưng lại tăng cường hiệu quả làm giãn mạch của NO trên mô này. Khi con đường NO/cGMP được kích hoạt, như xảy ra khi có kích thích tình dục, sildenafil ức chế PDE5 dẫn đến làm tăng nồng độ cGMP trong thể hang. Do đó, kích thích tình dục là cần thiết để MARLBOGRA tạo ra các hiệu ứng dược lý có lợi.

Tác dụng dược lý

Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng sildenafil có tác động chọn lọc trên PDE5, enzym tham gia vào cơ chế cương dương. Ảnh hưởng của nó trên PDE5 rõ rệt hơn rất nhiều so với các phosphodiesterase được biết khác. Sildenafil có khả năng ức chế PDE6, enzym tham gia vào dòng thác dẫn truyền hình ảnh của võng mạc, kém hơn 10 lần so với ức chế PDE5. Ở liều khuyến nghị tối đa, sildenafil có độ chọn lọc cao hơn gấp 80 lần trên PDE5 so với PDE1, và gấp 700 lần so với PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 và 11. Đặc biệt, sildenafil có độ chọn lọc lớn hơn 4.000 lần trên PDE5 so với PDE3, dạng đồng vị phosphodiesterase đặc hiệu với cAMP liên quan đến kiểm soát co bóp tim.

Tính hiệu quả và an toàn trong lâm sàng

Hai nghiên cứu lâm sàng được thiết kế đặc biệt để đánh giá thời gian cửa sổ sau khi dùng, trong đó sildenafil có thể tạo ra sự cương dương để đáp ứng kích thích tình dục. Trong nghiên cứu biểu đồ đo thể tích (plethysmography) dương vật (RigiScan) ở bệnh nhân nhịn ăn, thời gian khởi phát trung bình để đạt được mức độ cương cứng 60% (đủ khả năng quan hệ tình dục) là 25 phút (khoảng 12-37 phút) trên sildenafil. Trong một nghiên cứu RigiScan riêng biệt, sildenafil vẫn có thể tạo ra sự cương dương để đáp ứng kích thích tình dục 4-5 giờ sau khi dùng.

Sildenafil gây giảm huyết áp nhẹ và thoáng qua mà trong đa số các trường hợp không chuyển thành các tác dụng lâm sàng. Huyết áp tâm thu khi nghỉ ngơi sau khi uống liều 100 mg giảm tối đa trung bình là 8.4 mmHg, tương ứng huyết áp tâm trương khi nghỉ ngơi giảm là 5,5 mmHg. Sự giảm huyết áp này phù hợp với hiệu quả giãn mạch của sildenafil, có thể là do nồng độ cGMP tăng lên trong cơ trơn mạch máu. Sildenafil đơn liều lên đến 100 mg ở những người tình nguyện khỏe mạnh không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng trên ECG.

Trong một nghiên cứu về tác dụng huyết động học của 100 mg sildenafil đơn liều đường uống ở 14 bệnh nhân bị bệnh động mạch vành nặng (CAD) (> 70% bị hẹp ít nhất một động mạch vành), áp lực tâm thu và tâm trương trung bình khi nghỉ ngơi giảm xuống lần lượt là 7% và 6% so với thời điểm ban đầu. Huyết áp tâm thu phổi trung bình giảm 9%. Sildenafil không có tác dụng lên cung lượng tim, và không làm giảm lưu lượng máu thông qua các động mạch vành bị hẹp.

Một thử nghiệm vận động mạnh mù đôi có đối chứng với giả dược đã đánh giá 144 bệnh nhân bị rối loạn cương dương và đau thắt ngực ổn định mạn tính thường xuyên dùng thuốc chống đau thắt ngực (trừ nitrat). Kết quả cho thấy không có sự khác biệt lâm sàng giữa sildenafil và giả dược trong thời gian hạn chế cơn đau thắt ngực.

Sự khác biệt nhẹ và tạm thời trong phân biệt màu sắc (xanh da trời/xanh lá cây) được phát hiện ở một số đối tượng khi làm bài kiểm tra Henson Farnsworth-Munsell 100 màu 1 giờ sau liều 100 mg, nhưng không thấy tác dụng rõ ràng sau 2 giờ. Cơ chế được đề ra cho sự thay đổi trong phân biệt màu sắc này liên quan đến sự ức chế PDE6, nó liên quan đến dòng thác dẫn truyền hình ảnh của võng mạc. Sildenafil không ảnh hưởng đến độ sắc nét thị giác hay độ nhạy tương phản. Trong một nghiên cứu mẫu nhỏ có đối chứng với giả dược trên bệnh nhân mắc chứng thoái hoá võng mạc do tuổi già sớm (n = 9), sildenafil (đơn liều, 100 mg) không cho thấy thay đổi đáng kể trong các thử nghiệm thị giác được thực hiện (độ sắc nét thị giác, lưới Amsler, phân biệt màu sắc mô phỏng đèn giao thông, chu vi Humphrey và photostress).

Không có ảnh hưởng đến khả năng di chuyển và hình thái của tinh trùng ở những người tình nguyện khỏe mạnh sau khi uống một liều duy nhất 100 mg sildenafil.

Thông tin thêm về các thử nghiệm lâm sàng

Trong nghiên cứu liều cố định, tỷ lệ bệnh nhân báo cáo rằng điều trị cải thiện khả năng cương dương của họ là 62% (25 mg), 74% (50 mg) và 82% (100 mg) so với 25% ở nhóm dùng giả dược. Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng, tỷ lệ ngưng dùng thuốc do sildenafil thấp và tương tự như giả dược.

Trong tất cả các thử nghiệm, tỷ lệ bệnh nhân có báo cáo về các cải thiện nhờ sildenafil như sau: rối loạn cương dương tâm lý (84%), rối loạn cương dương hỗn hợp (77%), rối loạn cương dương sinh lý (68%), người cao tuổi (67%), đái tháo đường (59%), bệnh tim thiếu máu cục bộ (69%), cao huyết áp (68%), phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt đoạn qua niệu đạo (61%), phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ tuyến tiền liệt (43%), tổn thương tủy sống (83%), trầm cảm (75%). Tính an toàn và hiệu quả của sildenafil được duy trì trong các nghiên cứu dài hạn.

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC:

Hấp thụ

Sildenafil được hấp thu nhanh sau khi uống. Nồng độ huyết tương tối đa quan sát thấy đạt được trong vòng 30 đến 120 phút (trung bình 60 phút) khi dùng thuốc lúc đói. Sinh khả dụng đường uống tuyệt đối trung bình là 41% (khoảng 25-63%). Dược động học đường uống của sildenafil tỷ lệ thuận với liều khuyến cáo (25 mg-100 mg).

Khi sildenafil được uống cùng với thức ăn, tỷ lệ hấp thu của sildenafil giảm với thời gian trì hoãn trung bình Tmax là 60 phút và Cmax giảm trung bình là 29%. 

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình ổn định (Vss) của sildenafil là 105 L, cho thấy sự phân bố vào các mô. Sau khi uống một liều 100 mg, nồng độ tối đa trung bình của sildenafil trong huyết tương xấp xỉ 440 ng/mL (CV 40%). Vì sildenafil (và chất chuyển hóa N-desmethyl chính trong tuần hoàn của nó) gắn với protein huyết tương đến 96%, nồng độ tối đa trung bình của sildenafil tự do trong huyết tương chỉ là 18 ng/mL (38 nM). Việc gắn với protein không phụ thuộc vào nồng độ thuốc.

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh sử dụng sildenafil (liều duy nhất 100 mg), chưa đến 0,0002% (trung bình 188 ng) liều đã dùng hiện diện khi xuất tinh 90 phút sau khi uống.

Chuyển hóa

Sildenafil được chuyển hóa chủ yếu bởi các isoenzyme microsome gan CYP3A4 (cơ chế chính) và CYP2C9 (cơ chế phụ). Chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn là dẫn chất N-desmethyl hóa của sildenafil. Chất chuyển hóa này có tác dụng chọn lọc trên PDE tương tự như sildenafil và hiệu lực in vitro đối với PDE5 khoảng 50% thuốc gốc. Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa này xấp xỉ 40% so với sildenafil. Chất chuyển hóa N-desmethyl tiếp tục được chuyển hóa với thời gian bán thải cuối khoảng 4 giờ.

Loại bỏ

Tổng mức thanh thải toàn thân của sildenafil là 41 L/h với thời gian bán thải cuối 3-5 giờ. Sau khi dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch, sildenafil được bài tiết ra dưới dạng chất chuyển hóa chủ yếu trong phân (khoảng 80% liều uống) và ở mức độ thấp hơn trong nước tiểu (khoảng 13% liều uống).

Dược động học trong các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người cao tuổi

Độ thanh thải sildenafil giảm xuống ở những người tình nguyện cao tuổi khoẻ mạnh (65 tuổi trở lên), kết quả là nồng độ sildenafil và chất chuyển hóa N-desmethyl trong huyết tương cao hơn 90% so với những người tình nguyện khỏe mạnh (18-45 tuổi). Do sự khác nhau liên quan đến độ tuổi trong liên kết protein huyết tương, nồng độ sildenafil trong huyết tương tăng lên tương ứng khoảng 40%.

Suy thận

Ở những người tình nguyện bị suy thận nhẹ đến trung bình (độ thanh thải creatinine = 30-80 mL/phút), dược động học của sildenafil không thay đổi sau khi uống một liều 50 mg. AUC và Cmax trung bình của chất chuyển hóa N-desmethyl tăng lên lần lượt là 126% và 73%, so với những người tình nguyện cao tuổi và không bị suy thận. Tuy nhiên, do sự biến đổi giữa các chủ thể lớn, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Ở những người tình nguyện bị suy thận trầm trọng (độ thanh thải creatinine < 30 mL/phút), độ thanh thải sildenafil đã giảm, làm tăng AUC và Cmax trung bình là 100% và 88% so với những người tình nguyện cùng độ tuổi không bị suy thận. Ngoài ra, giá trị AUC và Cmax của chất chuyển hóa N-desmethyl đã tăng lên đáng kể, lần lượt là 200% và 79%.

Suy gan

Ở những người tình nguyện bị xơ gan ở mức độ nhẹ đến trung bình (Child-Pugh A và B), độ thanh thải của sildenafil bị giảm, dẫn đến AUC (84%) và Cmax (47%) tăng lên so với các tình nguyện viên cùng độ tuổi và không bị suy gan. Dược động học của sildenafil ở những bệnh nhân suy giảm chức năng gan nặng còn chưa được nghiên cứu.

QUY CÁCH ĐÓNG GÓI: Hộp 1 vỉ x 4 viên

BẢO QUẢN: Nơi khô ráo, thoáng mát, nhiệt độ dưới 30ºC, tránh ánh sáng.

HẠN SỬ DỤNG: 36 tháng kể từ ngày sản xuất

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG: TCCS